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当生物仿制药产品在美国仍然必需获得批准、在欧洲有且只有三个产品 上市的情形下，其在印度和中国的生长正突 飞猛进、大步向前。在印度，医药行业由仿 制药公司占主导职位并推动生长，这些公司 使用重新设计化学生产工艺的手艺，建设了繁 荣生长的营业。凭证这种说法，生物仿制药领 域也取得新的主要生长，这可能令人感应毫无 意外。正如小分子仿制药，该国极有潜力成为 天下上生物仿制药产品的主导国家。
在印度，已经有20多家公司起劲地活 跃于生物仿制药领域。事实上，凭证全球行 业剖析家报道，该国的生物仿制药市场险些 将要翻三番，从2011年的4.84亿美金增添到 2016年的14亿美金。许多生物仿制药产品已 经用于病人，这些药品包括:已经以生物仿制 药形式在欧洲上市的促红细胞天生素，到仍 有待获得欧盟羁系部分批准的、包括例如利 妥昔在内的单细胞克隆抗体。
去年，印度政府出台了生物仿制药治理 指南。该治理指南在行业和学术部分的协同 相助下，由中央药品标准控制机构和生物技 术部制订，建设从一个生物活性类似物到市 场化的生物仿制药的正式羁系途径。并且， 它制订了其生产历程和质量控制的规格要求 以及上市前必需的注册事情，包括临床前和 临床研究，质量可较量性研究以及上市后的 羁系要求。
一个生物仿制药若需在印度批准上市， 在该国市场上必需有已经授权上市的产品进 行较量，包括完整数据包，或者已经批准并 在该国销售至少4年。在泛起天下性的医疗 紧迫事务时或者关于顺应症没有其它的治疗 要领时，这个4年限期的划定可以免去或缩 短。该指导意见书适用于海内研发和入口到 印度的生物仿制药。
同时，只管中国即将面世的治理指南 在已往几个月获得业内的高度赞扬，但阻止 到2013年6月，该国的食物药品监视治理局 （SFDA）仍没有下发正式的生物仿制药治理 指南。中国药监局在指导意见书上一直和美 国FDA协同相助，其内容将会很是类似于美 国去年宣布的版本。目今，虽然这类指南触 手可及，但2007年下发的生物药品划定，仍 然没有将生物仿制药举行明确的产品归类。 现实上，它们简直需要举行临床三期试验。
只管正式的治理指南并未出台，生物仿 制药品在中国已经泛起了近1/4世纪。早在 1989年乙型滋扰素产品即上岸中国市场，现 在包括单克隆抗体在内的多达350种生物仿 制药产品在市场上举行销售。凭证Deloitte 报道，生物仿制药市场极端看好。目今，虽 然生物仿制药产品占有10%的中国药品市 场，但其年增添率仍靠近1/3。来自于Kantar Health的数据显示，2013年37亿美金的药品 市场销售额中，单克隆抗体到2015年将占有 约莫1/3的生物仿制药销售，届时常用的生物 仿制药相较于原研产品将泛起60%的折扣。 相比之下，欧洲常用生物仿制药品仅仅自制 约莫20%。
欧洲生物仿制药之路
随着印度公司最先执行政府新出台的 治理指南、中国公司正在期待，思索欧盟区 域的治理指南落真相形将不无裨益。第一个 在欧洲上市的生物仿制药是基因重组人生长 素，来自Sandoz公司，其原研药品是Pfizer 公司2006年上市的生长激素药品Genotropin (somatropin)，现在其它几家公司也上市了生 长激素的生物仿制药品。尚有两个生物药品也以仿制药形式在欧洲上市，并有多家供应商：治疗血虚 的红细胞天生素（仿制来自于安进公司的Epogen产品和杨 森公司的Procrit产品）和治疗嗜中性白血球镌汰症的重组人 白细胞天生素（仿制来自安进公司的Neupogen产品）。
在第一个生物仿制药品于2004批准前，欧盟治理指南 就已经执行了数年。有趣的是，在做出一个药品是否切合 生物仿制药的要求在于其剖析程序和生产历程的决议后， 欧盟迄今在临床实践和羁系历程上，都没有正式的生物仿 制药界说。该治理指南要求必需举行较量性研究，由于它 可以证实生物仿制药和参照品在质量、清静和有用性上是 险些相同的。
然而，欧盟迄今仍没有批准单克隆抗体的生物仿制药 上市。那些已经上市的生物仿制药是自然生长激素和细胞 因子的市场化产品。一套完整的单克隆抗体治理指南草案 在2011年下发，Sandoz在昔时六月宣布该公司将开展依 拉西普（商品名Enbrel）生物仿制药三期临床试验，该药 物是Pfizer公司治疗自体免疫失调的单克隆抗体药物。
关于获批的生物仿制药产品，EMA要求的临床试验不 尽相同。这些产品现实上是险些相同但非完全相同。糖基 化代谢模式可能差别，例如，众多的杂质图谱。可是，从 基础上来说，这些产品和原研药有着相同的生物效应，并 证实晰其清静性和令人信服的质量。
生物仿制药市场潜力重大
别的，更近的美国治理指南纲要提出了许多主要的 差别之处。相较于欧洲的现状，美国治理指南给出了生物 仿制药的界说，并划定其必需和参照药物高度相似，在安 全性、纯度或效能方面，在临床上没有明确的差别。这份 最新的指南要求生物仿制药必需和原研药物拥有同样的疗 效、审批途径以及作用机理。
回到欧洲来说，为了证实生物相似性，制药公司必 须在理化特点和功效性上举行普遍而给力的较量性研究。 从某种意义上来说，由于生产原研药的历程是非果真的信 息，在最先阶段制药公司往往在黑漆黑探索前行。原研药 物和任何生物仿制药间不可阻止保存差别，由于发酵历程 中一丁点的小转变都可能导致生物效应的差别。这也是为 什么必需举行一套周全的较量性研究。
差别的生物历程导致杂质图谱的差别。因此，与产品 和生产历程相关的任何杂质必需举行识别、定性和定量， 然后与原研药举行较量。任何其它加入到制剂中的物质必 须以这种方法举行评估，确保该生物仿制药和参照制剂， 在其清静性、纯度或效能上没有负面的影响。必需对任何 差别举行形貌并对其造成的影响经讨论后置于上市授权批 准文件中。
化学相似性评估
当确定生物仿制药和其参照药品是否高度相似时， 必需思量许多的因素。主要思量的是其表达系统。这包括 正转染的细胞株、转基因系列、任何启动子的性子和其 它控制区简直认、系统的基因统一性和稳固性、主细胞库 和有限的处于体外细胞阶段的细胞�；蚩奖词埠苁侵� 要，正如基因测序历程以及其是否加入mRNA或cDNA。 同样，也要求举行荧光原位杂交（FISH）和限制酶剖析。
第二，必需思量其生产历程。除了产品表达水平和内 源性逆转录粒子的表达外，细胞株、糖基化结构和引入的 异质性应举行视察。并且，细胞的生涯能力和产率，产品 的完整性、降解产品以及宿主细胞卵白和DNA的水平也必 须举行研究和测试。
对发酵产品的性子爆发重大影响的另一因素是生产中 所使用的作育基。是否含有血清 ？是否保存卵白质 ？化学 因素是否确定 ？甚至，生物反应器的形式以及下游生产过 程都对产品有较大的影响。与生产历程和产品相关的杂质 是怎样除去的 ？该产品是怎样制备的，其稳固性怎样 ？生 产商在确定化学相似性前，这些问题都必需予以回复。
第三个主要的思量因素是微生物和病毒污染物对产品 整体清静性的影响。在一些主要的用于生物反应历程的起 始质料上，很难做到阻止病毒污染，由于它们往往是动物 源的衍生产品。除了微生物、真菌和支原体污染物外，它 们也能够通过情形或操作职员，以外在的形式进入生产过 程中。因此，落实高效的检测系统并设计如过滤、灭活以 及色谱疏散等除去这些污染物的历程，是很是要害的。
证实可比性的研究
举行可比性研究是提供生物相似性和产品清静性的主要 一环。该历程包括用以建设杂质图谱和生物统一性的化学分 析测试以及展示产品疗效和清静性的临床前和临床研究。
首先，必需举行化学剖析流程。关于小分子仿制药， 这相对简朴明晰，只要简朴证实该分子的化学特征是相同 的，好比晶体结构；关于生物仿制药，这就要更为重大 了，除了证实结构完全一致，研究还必需证实生物仿制药 的结构和参照药物足够相近以至在生物活性上没有功效性 差别。
通常，通过质谱来举行丈量分子量，较常使用的有基 质辅助激光剖析质谱，电喷射或者LC手艺；通过包括十二 烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）、HPLC 多肽图谱、氨基酸测定在内的要领来研 究杂质和异构体以及连系碳水化合物含 量剖析来评估糖基化结构。只管通过这 些研究网络的信息可能相对有限，仍可 能接纳圆二色谱评估多肽的高序结构。
虽然，更多关于高序卵白质结构 的信息可以从生物相关的测试中得以确 定，但该历程仍需要检测该产品的生物 活性。这些检测效果必需与参照药物 举行较量。只管羁系机构并没要求参照药物和仿制药的 质量特征必需相同，但两活性药物间的任何细微的结构 差别或转译后修饰的转变都需要举行诠释说明，好比糖 基化结构。
下一个在检测清单上，也是欧盟治理指南上重点突出 的——是需要证实生物仿制药在响应的生物系统内，其效 能和参照药品具有可比性。丈量生物活性的效价测定，作为 稳固性研究项目的部分，必需举行研究，并举行批签发。该 测定可以是细胞水平的体外测试，体内研究或者酶测定。细 胞水平测定包括配体连系测定、细胞增殖、细胞殒命和细胞 毒性研究，丈量激活或抑制信号好比cAMP，评估细胞病变 效应以及报告基因测试。很可能的是，凭证产品的作用机理 或庞洪水平，需要举行不止一项的生物检测。
细胞水平的效能测定通过动物研究具备诸多优势，过 程快、节约本钱并镌汰动物的使用数目。它们执行起来简 单，比使用活体动物羁系要求少，使生物药品在其研发早 期阶段展现并证实和参照药品具有相同的生物效应。 在大大都情形下，效能测定通过一系列的差别浓度样 品评估该仿制药品的生物活性，并在同样的条件下与参照 药品的效果举行较量。表1（双剂量反应曲线）凭证该药 品属于激动剂或拮抗剂，激活剂或者阻滞剂，显示了其促 进或抑制的生物反应。
● 效能价测定通常在一系列的浓度样品下丈量该药品 的生物活性
● 测试样品效价时，包括一个特征显着的参照标准对 比尤为主要
● 爆发的剂量反应曲线可以形貌刺激或抑制的生物 反应
● 效能通常展示了EC50（半数有用剂量）或IC50 （半数抑制浓度）剂量值，该剂量值诱导一半的最大响应。
这些在稳固性和生物活性上的测试，必需足够敏感可 以显示出细小的差别。用于测定的理想细胞株应来自与生 理相关的泉源，若有须要，它们也可以基因工程产品。不 论哪种细胞源，关于应用于一样平常质量控制事情的测定，它 们必需特征显着的、在测试中能够以预设方法响应。验证也很是主要，特殊是若是测试的产品将用于后阶段和商 业化。在这种情形下，遵照ICH Q2（R1）划定，必需进 行完全验证。只管该历程很费时间，但关于认证产品却 有须要。
只管大部分的测试需在体内举行，但为了注册文件要 求，需要举行一些动物研究，应该对这些研究予以设计， 最大化它们能够提供的信息，这样就会需要尽可能少的动 物。该测试将评估与药物临床使用相关的药效和活性，包 括至少一项重复剂量毒性研究。举行中的药代动力学研究 包括抗体滴度、交织反应和中和能力。与全新的生物药相 比，生物仿制药的清静药理、生殖毒性、致突变性以及致 癌性研究不是必需的。
最后，生物仿制药和参照生物药品的可比性必需通过 人体试验来举行评估。第一阶段的清静性试验必需完成； 通常是在一群康健的自愿者中举行；第三阶段的患者试 验，必需将生物仿制药的相对疗效和参照生物药品举行比 较。药代动力学、药效以及临床效果应在该阶段举行所有 评估。
甚者，一旦生物仿制药批准上市，就应当建设药物警 戒妄想。突出的问题好比免疫原性，患者若是对该产品产 生了意外的免疫反应，虽然很有数，但照旧会爆发。
生物仿制药未来
随着欧洲生物仿制药市场扩张至单克隆抗体领域、美 国市场的第一个生物仿制药即将面市，亚洲的生物仿制药 生产商不但坐拥本土昌盛生长的潜力市场，在西方国家也 将收获一直增添的销售机缘。
为了充分使用好这些新兴的市场机缘，生产商们除了 需要知足本土羁系部分正式下发的要求外，还必需切合所 有目的市场羁系部分要求的质量和检测标准。有且仅有那 些能够知足全天下各国际和地区羁系部分质量和清静要求 的公司，其生产的生物仿制药拥有重大的潜力市场
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