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尊龙凯时药物化学效劳项目
尊龙凯时与海内外客户已完成了数十个药物研发相助项目 ，并已经乐成发明多个临床前候选药物。尊龙凯时药物化学团队能为客户提供如下效劳：
新药靶标的可行性评估
高通量筛选和基于结构设计的活性化合物发明
活性化合物到先导化合物的发明
先导化合物的优化光临床前候选药物简直定
盘算机辅助药物设计
构效关系研究
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主要模子：
a、体外肿瘤细胞毒筛选模子
b、体内抗肿瘤药效评价模子（裸鼠移植瘤）
c、一氧化氮（NO）天生抑制剂筛选
d、NF-κ B 信号通路抑制剂筛选
e、wnt 信号通路抑制剂筛选
f、卵白酶体抑制剂筛选模子
e、Iκ B 激酶-β (IKK-β )抑制剂筛选模子
f、微管卵白聚合解聚筛选模子
g、组卵白去乙� ；敢种萍辽秆∧Ｗ�
| 筛选模子名称 | 主要应用 |
| a、体外肿瘤细胞毒筛选模子 | 该模子可用于评价化合物对体外肿瘤细胞生长及增殖的抑制活性 ，也可用来指导精制组分中的抗肿瘤活性单体的追踪疏散 ，检测效果准确 ，重复性好 ，可高通量举行。 |
| b、体内抗肿瘤药效评价模子（裸鼠移植瘤） | 该模子普遍应用于抗肿瘤药物研发 ，是抗肿瘤药物研发中的主要环节 ，效果综合反应药物的体内作用效果 ，为评价化合物的成药性提供主要的数据。 |
| c、一氧化氮（NO）天生抑制剂筛选 | 该模子直接评价化合物抑制 NO 天生的活性 ，适合通量筛选 ，快速 ，迅速�？赏üご碳と分せ衔锸欠褡饔糜� NF-κ B 信号通路 ，为进一步作用机制的研究提供线索。 |
| d、NF-κ B 信号通路抑制剂筛选 | 该模子应用双荧光素酶报告基因系统直接检测化合物对 NF-κ B 信号通路的抑制作用 ，要领直接、迅速 ，检测效果是化合物是否作用于信号通路的直接判断依据。 |
| e、wnt 信号通路抑制剂筛选 | 该模子应用双荧光素酶报告基因系统直接检测化合物对 wnt/β -catenin信号通路的抑制作用 ，检测快速 ，迅速度高 ，可高通量举行。 |
| f、卵白酶体抑制剂筛选模子 | 该模子针对卵白酶体复合物的焦点 20S 催化颗粒举行筛选 ，可直接评价化合物对卵白酶体的抑制活性 ，检测靶点明确 ，快速 ，迅速度高。 |
| e、Iκ B 激酶-β (IKK-β )抑制剂筛选模子 | 该模子直接检测化合物对 IKK-β 激酶的抑制作用 ，应用荧光比色的要领 ，检测靶点明确 ，快速 ，迅速度高。 |
| f、微管卵白聚合解聚筛选模子 | 该模子通过荧光比色直接针对微管卵白的聚合息争聚历程举行检测 ，检测靶点明确 ，要领快速 ，迅速度高。 |
| g、组卵白去乙� ；敢种萍辽秆∧Ｗ� | 该模子通过荧光比色直接检测化合物抑制 HDAC 的活性 ，检测靶点明确 ，要领快速 ，迅速度高。 |
2、神经系统药物活性筛选
主要模子：
a、乙酰/丁酰胆碱酯酶（AChE/ BuChE）抑制活性筛选模子
b、增进 PC12 细胞化活性筛选模子
c、钙流活性筛选模子
d、线虫长寿模子 I
e、线虫长寿模子 II
f、抗脑缺血药药效检测
g、抗晚年痴呆药药效检测
h、抗癫痫药药效检测
i、抗抑郁药药效检测模子
| 筛选模子名称 | 主要应用 |
| a、乙酰/丁酰胆碱酯酶（AChE/ BuChE）抑制活性筛选模子 | 该模子以他克林（胆碱酯酶抑制剂）作为阳性比照 ，化合物与乙酰/丁酰胆碱酯酶的混淆液在 30℃反应 ，乙酰/丁酰胆碱酯酶能够催化其底物类似物碘化硫代乙酰/丁酰胆碱降解 ，天生硫代胆碱和乙酸/丁酸 ，反应天生物与显色剂 DTNB反应天生黄色物质 ，在 405nm 处有特异光吸收。若是化合物对乙酰/丁酰胆碱酯酶有抑制作用 ，那么乙酰/丁酰胆碱酯酶催化底物类似物碘化硫代乙酰/丁酰胆碱降解的量就会镌汰 ，响应的与 DTNB 反应天生的黄色化合物镌汰 ，即在 405nm处的光吸收值变小 ，以此来筛选具有抑制活性的化合物。 |
| b、增进 PC12 细胞化活性筛选模子 | 该模子以未分解的PC12细胞为实验工具 ，接纳包被作育方法 ，以NGF为阳性比照 ，化合物溶媒作为比照组 ，诱导72h后 ，显微镜下视察并纪录PC12细胞分解情形 ，统计剖析细胞分解率（轴索长度≥细胞直径的细胞百分数）、具有轴索的细胞数、细胞平均轴索数、梭形细胞比例等细胞分解的形态学参数 ，以此筛选出具有增进PC12细胞分解活性的化合物。 |
| c、钙流活性筛选模子 | 该模子以细胞为检测工具 ，使用离子指示剂 Fluo 4-AM 作为细胞内 Ca2+的测定手艺。Fluo 4-AM 是 Fluo 4 的一种乙酰甲酯衍生物（AM） ，通过作育 ，能够容易进入细胞中。AM 进入细胞后会被胞内酯酶所水解 ，爆发 Fluo 4 ，未连系的 Fluo 4 荧光很弱 ，与游离的钙离子(Ca2+)连系后爆发强烈荧光。使用 Thermo Scientific 高内在药物筛选仪 ，引发光 485nm ，5s 检测一次 ，一连检测 5min ，以荧光的转变来判断细胞内钙离子浓度的转变 ，从而评价化合物的钙流活性 ，为下一步的作用机制研究提供线索。 |
| d、线虫长寿模子 I | 该模子以 TJ356 线虫株为实验工具 ，TJ356 是 daf-16::GFP 转基因线虫株 ，正常情形下 ，daf-16 漫衍在胞质 ，当化合物作用于 Insulin-like 生长因子（IGF）信号通路时 ，daf-16 转入核内调控一系列基因的表达 ，在荧鲜明微镜下可见核内群集荧光 ，由此可以确定化合物是否关于该信号通路有作用。 |
| e、线虫长寿模子 II | 该模子以 N2 线虫株为实验工具 ，通过固体作育方法 ，接纳 FUDR 平板外貌给药的方法 ，以不作任那里置的 FUDR 平板作为比照 ，挑入 L4 后期 N2 株线虫 ，20℃作育 ，统计两种平板作育要领下 N2 株线虫的寿命 ，能延伸 N2 株线虫寿命的化合物 ，可能具有抗朽迈活性。 |
| f、抗脑缺血药药效检测 | 候选药物配制成注射液 ，在大鼠再灌注后经注射给药。在给药 24 小时和48 小时检测大鼠行为 ，48 小时行为检测后快速取脑切片染色并盘算缺血面积。与模子组相比 ，若是注射了候选药物的大鼠在行为评分或脑缺血面积上有所改善 ，则说明该候选药物可能对中风具有潜在的疗效。这是现在筛选治疗中风药物较为通用 ，也是较为可靠的要领。 |
| g、抗晚年痴呆药药效检测 | 本模子用双转基因痴呆症模子小鼠（PrP-hApp/hPS1 双转基因 AD 小鼠）举行候选药物活性检测。该 AD 小鼠在 3 月龄泛起认知行为学转变 ，5 月龄泛起晚年斑 ，12 月龄有大宗晚年斑形成。通过视察给药后 AD 小鼠在 Morris 水迷宫实验中的学习影象能力 ，小鼠脑部 AChE 活性和 Aβ 含量来检测和评价候选药物抗晚年痴呆能力 ，为候选药物的进一步临床研究提供充分的实验依据。 |
| h、抗癫痫药药效检测 | 本模子专心理盐水作为空缺比照组 ，乙琥胺、丙戊酸钠及苯妥因钠作为阳性药比照组 ，接纳给小鼠腹腔注射受试候选药物 ，30 分钟后皮下注射戊四氮 ，然后以“首次延迟 5 秒的 5 级癫痫爆发时间、延迟 5 秒的 5 级癫痫爆发次数及殒命情形”三个指标起源评判受试化合物的抗癫痫药效 ，为候选药物的进一步临床研究提供充分的实验依据。 |
| i、抗抑郁药药效检测模子 | 本模子用 C57BL/6J 小鼠作为研究工具 ，检测候选药物对小鼠在强迫游泳和悬尾情形下的行为反应。使实验小鼠在强迫游泳或悬尾的应激状态下一连 6分钟 ，通过视频软件剖析、较量后 4 分钟的不动时间来评价候选药物的抗抑郁能 力 ，为候选药物的进一步临床研究提供实验依据。 |
体外血液学活性筛选模子
①活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血三项包括凝血酶原时间（PT）和凝血酶时间（TT）是化合物或候选药物体外抗凝活性的主要检测指标。APTT主要用来检测化合物或候选药物对内源性凝血的影响 ，PT主要检测化合物或候选药物对外源性凝血的影响 ，TT则是用来判断化合物或候选药物对配合凝血途径的影响。该药效学模子接纳人质控血浆试剂盒法举行凝血三项测试 ，能够筛选抗凝血活性化合物。
②血液凝固是一系列凝血因子相互激活形成酶促级联反应“凝血瀑布”的历程。血浆中有12种凝血因子 ，这些凝血因子是血液凝固的物质基础。纯因子系统条件下 ，研究抗凝血化合物或候选药物对这些凝血因子的活性影响 ，可以找出化合物或候选药物的凝血作用机制和作用靶卵白。本模子接纳纯因缘凝血因子系统 ，酶学生色底物反应法测定化合物对凝血因子的影响 ，以确认化合物的抗凝血作用机制 ，现在主要包括：AT-III 依赖的抗凝血因子 IIa 和 Xa 活性 ；HCII 依赖的抗凝血因子 IIa 活性 ，抗凝血因子 Xase 酶活性 ，激活凝血因子 XII 活性。
a、胰岛素增敏活性筛选模子
胰岛素（Insulin）作用于肌肉和脂肪细胞后激活其信号通路 ，从而调动葡萄糖转运卵白 4（GLUT4）从胞内向胞膜转运进而完成葡萄糖摄取。差别的胰岛素刺激浓度和 GLUT4 在胞膜上的表达量呈线性关系 ，故而检测 GLUT4 的膜转运率即为检测胰岛素敏感性的指标。
该模子接纳过表达 GLUT4 的脂肪细胞作为检测模子 ，量化化合物处置惩罚后GLUT4 在细胞膜上的漫衍量。使用 NIKON Ti-E 荧鲜明微镜和 Metamorph Offline
软件实现对图像的全自动收罗和数据剖析。凭证化合物的作用时间差别 ，该模子可以分为急性或慢性检测。别的 ，该模子具有迅速性高、作用靶点明确等特点 ，是适合起源批量筛选胰岛素增敏活性的有用模子。
b、葡萄糖重吸收抑制活性筛选模子
SGLT2全称为2型钠/葡萄糖共转运体,其心理功效是在肾脏近曲小管完成对原尿中约90%的葡萄糖重吸收。SGLT2抑制剂能够抑制肾脏对葡萄糖的重吸收 ，通过增添尿糖渗透的方法降低机体血糖。同时 ，它不依赖于内源性胰岛素而施展作用 ，降低血糖的同时能降低体重 ，是治疗糖尿病药物筛选中的一个新靶点。
该模子使用带发光基团的葡萄糖类似物 2-NBDG 作为指示剂（绿色发光） ，检测永生化的人肾近曲小管上皮细胞 HK-2 细胞的葡萄糖摄取情形。因此 ，该模子对被测化合物抑制 SGLT2 的活性具有提醒作用。适合迅速、批量 ，快速地起源筛选有抑制活性的化合物。凭证化合物作用时间的差别 ，该模子可以检测化合物的急性或是慢性抑制活性。
c、减肥活性筛选模子
在正常情形下 ，脂肪细胞数目到了青春期后就不再增添。成年以后发胖的人 ，一样平常是脂肪细胞因蕴藏过多脂肪而变大所造成。在人体内 ，脂肪是以甘油三酯的形式贮保存脂肪细胞内的脂滴中。
油红 O(Oil Red O)是一种易溶于甘油三酯的染料 ，可以通过 Oil Red O 染色要领来判断脂肪细胞中脂肪的积累水平。该模子接纳分解成熟后的 3T3-L1 脂肪细胞作为检测模子 ，用 Oil Red O 染色法来检测脂肪细胞内甘油三酯的含量 ，从而判断化合物是否具有脂解作用 ，进而筛选出有减肥活性的化合物。该要领迅速、轻盈、适合批量筛选。
d、抗胰岛素对抗活性筛选模子
胰岛素对抗（insulin resistance, IR）是胰岛素施展作用的靶器官组织（如脂肪和肌肉细胞）对一定剂量胰岛素所爆发的心理效应低于正常水平的一种状态 ，是2型糖尿病主要发病缘故原由。该模子凭证 2 型糖尿病中机体在维持较高胰岛素浓度的条件下仍然不可有用施展其心理效应的特点 ，用高浓度胰岛素孵育脂肪细胞 ，引起其爆发胰岛素对抗。即在相同浓度的胰岛素刺激下 ，与正常细胞相比 ，爆发胰岛素对抗的细胞只能调动部分葡萄糖转运卵白4（GLUT4）上膜 ，不可有用完成葡萄糖摄取的功效。使用该模子可直接评价化合物抗胰岛素对抗的活性。凭证化合物对细胞的作用时间差别 ，还可以分为急性或慢性检测。该模子迅速、靶点准确 ，适合批量筛选。
5、皮肤化妆品活性筛选
a、B16、HDFa 细胞毒性实验
通过 MTS 比色法 ，确定样品的 CC50 (50% cytotoxicconcentration) ，即对50%的细胞爆发毒性时的药物浓度 ，从而确定以下活性实验的清静样品浓度。细胞与样品配合孵育后 ，加入 MTS 试剂 ，MTS 是一种新合成的四唑类化合物 ，能够被活细胞线粒体中的多种脱氢酶还原成水溶性甲瓒产品 ，其颜色深浅与活细胞数在一定规模内呈高度相关 ，通过酶标仪测定其490nm下的吸光值以确定细胞的存活率。与MTT 要领较量 ，MTS 比色法越发迅速轻盈 ，快速清静。
b、DPPH 自由基扫除实验
当自由基凌驾人体的抗氧化防御能力时 ，受损的分子和细胞就会急剧增多 ，氧化损伤随之爆发 ，进而可能导致炎症、癌症的爆发 ，还会引起皮肤干燥、暗黄、松懈、爆发皱纹等。因此筛选具有扫除自由基活性的自然产品关于抗朽迈化妆品的开发具有一定的意义。
本实验使用DPPH（1,1-二苯基-2-三硝基苯肼）法来评价样品的体外抗氧化能力。DPPH是一种很稳固的以氮为中心的自由基 ，在515nm处有强吸收峰 ，当有自由基扫除剂保存时 ，DPPH 会和扫除剂提供的质子连系形成 DPPH-H ，从而使溶液颜色由紫色变为黄色 ，在 515nm 处的吸光度变小。以此来筛选具有体外抗氧化能力的自然产品。
c、酪氨酸酶活性抑制实验
酪氨酸酶是玄色素天生历程中的主要限速酶 ，其活性与玄色素的合成量成正相关。研发能抑制酪氨酸酶活性的物质将成为治疗色素冷静性疾病的主要手段。
多巴在酪氨酸酶催化下转变为多巴醌 ，多巴醌有两种代谢途径 ，第一种继续转变为玄色素 ，第二种与半胱氨酸相互作用后转变为褐黑素。样品若是能够抑制酪氨酸酶的活性 ，即可间接抑制玄色素的天生 ，并且在 490nm 处的吸光值会变小 ，据此筛选具有抑制酪氨酸酶活性的样品。
d、B16 细胞玄色素天生抑制实验
玄色素是由黑素细胞合身渗透的 ，普遍保存于人的皮肤、粘膜、视网膜、软脑膜及胆囊与卵巢等处 ，玄色素渗透失调容易导致雀斑、黄褐斑、黑变病等疾病 ，因此筛选具有玄色素抑制活性的自然产品关于美白化妆品的研发具有主要意义。
本实验所选细胞为小鼠玄色素瘤细胞（B16细胞） ，由于B16细胞的基本结构 ，特殊是玄色素合乐成能与人体正常的黑素细胞基本一致 ，因此B16细胞可作为较量理想的筛选模子。玄色素在 405nm 处有强吸收峰 ，当样品抑制 B16 细胞玄色素渗透时 ，吸光值会减小 ，以此盘算玄色素天生抑制率。
e、促胶原卵白渗透实验
胶原卵白是动物体内最富厚的卵白 ，占人体皮肤卵白质的 71.2%。皮肤中一旦缺乏胶原卵白 ，胶原纤维就会爆发交联固化 ，细胞间黏多糖镌汰 ，皮肤失去弹性并变薄老化 ，因此筛选能够增进胶原卵白渗透的自然产品关于抗朽迈化妆品的研发具有一定的意义。
皮肤中主要以 I 型胶原卵白为主 ，而 I 型胶原卵白的渗透水平可以通过I型前胶原卵白的渗透水平体现 ，以是本实验通过检测I型前胶原卵白的要领来盘算I型胶原卵白的渗透增添率。
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