前线腺癌是男性中常见的恶性肿瘤 ，开发用于治疗前线腺癌的有用疗法一直是科学研究的主要焦点 。前线腺是一种雄激素依赖性器官 ，前线腺癌是一种雄激素依赖性疾病 。雄激素作用由雄激素受体 (AR) 介导 ，AR 是一种激素激活的转录因子 ，AR 属于核受体超家族中的类固醇受体 。AR 及其下游信号传导在局部和转移性前线腺癌的生长和希望中起要害作用 。
雄激素受体(AR)结构[1]
转移性前线腺癌的主要治疗要领是雄激素剥夺疗法 (ADT) 。许多靶向 AR 的药物已被开发用于治疗晚期前线腺癌 ，包括阻断雄激素合成的 Abiraterone ，及与 AR 连系的 AR 拮抗剂 Enzalutamide、Apalutamide 和 Darolutamide 。但这些药物通常在治疗后 2 年内泛起耐药 。在大大都对 AR 拮抗剂耐药的肿瘤中 ，AR 信号继续施展作用并驱动肿瘤生长和希望 。去势对抗性前线腺癌 (CRPC) 依赖于 AR 。AR 基因扩增、点突变和选择性剪接已被确定为对这些靶向 AR 的药物爆发耐药性的一些主要机制 。别的 ，类固醇代谢、细胞信号和辅助调理卵白的转变也是 CRPC 中 AR 再激活的主要因素 。大大都 AR 靶向治疗都针对激素连系域 。缺乏激素连系结构域的组成型活性 AR 剪接变体经常在 CRPC 中表达 ，这一发明强调了开发针对 AR 其他部分的疗法的须要性 。以是 ，迫切需要开发针对 AR 治疗前线腺癌的新治疗战略 ，特殊是针对转移性去势对抗性前线腺癌 (mCRPC) 。mCRPC 到现在为止仍然无法治愈且致命 。
靶向降解雄激素受体 (AR)
AR 卵白的诱导降解在靶向 AR 信号传导方面可能比古板的 AR 拮抗剂更有用 。选择性雄激素受体降解剂 (SARD) 与 AR 中的配体连系结构域连系并破损 AR 与辅助调理剂的相互作用 ，导致卵白酶体依赖性 AR 降解 。另一种实现诱导 AR 降解的新战略是基于卵白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 手艺平台 � ；�
PROTAC 的 AR 降解剂是一种双功效小分子 ，由与 AR 卵白连系的 AR 配体和与 E3 毗连酶复合物连系并通过 Linker 毗连在一起的配体组成 。PROTAC 小分子降解剂已成为一种很有前途的新型治疗剂 ，但设计具有优异口服
药代动力学的 PROTAC 降解剂是一项重大挑战 。在一些研究中 ，科研职员凭证新的战略 ，设计合成了具有较高口服生物使用度的的高效 PROTAC AR 降解剂 。
PROTAC AR 降解剂 ARD-2128
下文中科研职员使用 Thalidomide 召募 Cereblon/cullin 4A E3 毗连酶并通过 Linker 举行固化 ，在小鼠中发明了具有优异口服药代动力学特征的高效 AR 降解剂 ARD-2128 。
在此项研究中 ，科研职员通过
尊龙凯时评估了五种高效 AR 降解剂在小鼠中静脉和口服给药的药代动力学 (PK) 数据 ，其中最优化合物为 ARD-2128 。PK 数据显示 ，ARD-2128 具有精彩的整体 PK 曲线：低扫除率 (1.2 mL/min/kg) 和中高稳态漫衍容积 (V
ss 为2.7 L/kg) 。ARD-2128 按 2 mg/kg 剂量静脉给药后的 T
1/2 为 27.6 小时 ，按 5 mg/kg 剂量口服给药后 T
1/2 为 18.8 小时 。ARD-2128 (5 mg/kg) 在小鼠体内抵达 67% 的口服生物使用度 ，通过口服给药有用降低 AR 卵白并抑制肿瘤组织中的 AR 调理基因 ，从而有用抑制小鼠肿瘤生长且无毒性迹象 。
五种化合物在雄性 ICR 小鼠中的 PK 数据汇总[2]
别的 ，科研职员通过尊龙凯时测试了 ARD-2128 在小鼠、大鼠、犬、猴和人五种属中的血浆稳固性 。数据显示 ，ARD-2128 在所有五种属中都具有稳固的血浆稳固性 。
ARD-2128 在五种属中的血浆稳固性[2]
PROTAC AR降解剂 ARD-2585
下文中科研职员报道了一些高效且具有口服生物使用度的 PROTAC AR 降解剂 ，其中 ARD-2585 是最有潜力的一个 。ARD-2585 是一种口服有用的 PROTAC AR 降解剂 。ARD-2585 在具有 AR 基因扩增的 VCaP 细胞系和携带 AR 突变的 LNCaP 细胞系中 DC50 值抵达 ≤0.1 nM 。ARD-2585 有用抑制 VCaP 和 LNCaP 细胞生长 ，IC50 值划分为 1.5 和 16.2 nM ，并在小鼠中具有精彩的药代动力学和口服生物使用度 (51%) 。ARD-2585 在抑制 VCaP 肿瘤生长方面比 Enzalutamide 更有用 ，且不会对小鼠造成任何毒性迹象 。以是 ，ARD-2585 是一种有前途的 AR 降解剂 ，可用于治疗晚期前线腺癌 。
科研职员研究了 ARD-2585 在 VCaP 和 LNCaP 细胞系中诱导 AR 降解的作用机制 ，发明处置惩罚 3 小时后 ，ARD-2585 (100 nM) 可有用降低 VCaP 和 LNCaP 细胞中的 AR 卵白 。使用 AR 抑制剂、Cereblon 配体 Thalidomide、卵白酶体抑制剂 MG-132 和 E1 Neddylation 抑制剂 MLN4924 预处置惩罚 ，有用阻断 AR 降解 。这些数据提供了明确的机制证据 ，批注 ARD-2585 通过 Cereblon、卵白酶体和 neddylation 依赖性机制诱导 AR 降解 ，因此是真正的 PROTAC AR 降解剂 。
ARD-2585 的作用机制[3]
科研职员接下来测试了 ARD-2585 在 VCaP 异种移植肿瘤模子中的抗肿瘤活性 ，比照组为 Enzalutamide 。ARD-2585 按 10、20 和 40 mg/kg 三种剂量给药均有用抑制肿瘤生长 。在治疗竣事时 (第 37 天) ，与空缺比照组相比 ，ARD-2585 抑制肿瘤生长划分达54.9%、74.3% 和 65.9% 。相比之下 ，Enzalutamide (40 mg/kg) 抑制肿瘤生长为 45.0% 。以是 ，ARD-2585 (20 和 40 mg/kg）在抑制肿瘤生长方面比 40 mg/kg 的 Enzalutamide 更有用 。同时 ，ARD-2585 和 Enzalutamide 均具有优异的耐受性 ，且在整个实验时代均未引起动物体重减轻或其他毒性迹象 。
ARD-2585 在 VCaP 异种移植肿瘤模子中的功效[3]
药效学 (PD) 数据还显示 ，对携带 VCaP 异种移植肿瘤的小鼠单次口服给药 ARD-2585 (20 mg/kg) 。肿瘤组织的 Western 剖析显示 ，ARD-2585 在 6 和 24 小时能有用降低 AR 卵白水平 ，在 24 小时作用更强 。
AR 降解剂对 VCaP 肿瘤中 AR 卵白的药效学 (PD)作用[3]
科研职员评估了ARD-2585在小鼠中静脉和口服给药的药代动力学 (PK)数据 ，ARD-2585 按 2 mg/kg 的剂量静脉给药后 ，具有优异的漫衍容积 (Vss=1.8 L/kg)、长半衰期 (T1/2=5.5 h) 、及低扫除率 (Cl=0.3 L/h/kg) 。ARD-2585 按 5 mg/kg的剂量口服给药后 ，Cmax 抵达 1140 ng/mL 。AUC 抵达 8254 h*ng/mL ，口服生物使用度为 51% 。
最后科研职员通过尊龙凯时对 ARD-2585 举行了周全的代谢测定 ，包括 ARD-2585 在肝微粒体中的代谢稳固性、血浆稳固性、及 hERG 实验 。证实 ARD-2585 在五种差别种属 (小鼠、大鼠、犬、猴和人)具有稳固的肝微粒体中的代谢稳固性和血浆稳固性 。T
1/2>120 分钟 。人 ERG (人 ether-à-go-go相关基因）通道的体外抑制已被用作评估药物分子潜在心脏毒性的主要试验 �？蒲兄霸蓖ü鹆本傩辛�
hERG 实验 。测试 ARD-2585 对在 HEK 293 细胞系中稳固表达的 hERG 钾通道电流的体外影响 ，使用膜片钳手艺来确定 ARD-2585 对 hERG 电流抑制的浓度-反应关系 。发明 ARD-2585 在高达 30 μM (测试的最高浓度) 下对 hERG 没有抑制作用 。
结语
以上研究可用于治疗前线腺癌的口服活性 PROTAC AR 降解剂的开发 ，并为口服活性 PROTAC 降解剂的设计提供看法和指导 。两项研究都借助了尊龙凯时 PROTAC 药物发明手艺平台和临床前 DMPK 评价系统 。尊龙凯时 PROTAC 药物发明手艺平台不但包括设计合成 PROTAC-POI 和举行 PROTAC-POI 的体外筛选 ，还能对 PROTAC-POI 举行动物体内药效检测和 PK/PD 研究、药学剖析、药物代谢动力学研究和清静性评价 ，并汇总实验效果和质料举行
IND 申报 ，以助力客户加速 PROTAC-POI 药物的研发历程 。
参考文献:
[1]. AyeshaA Shafi, et al. Androgen receptors in hormone-dependent and castration-resistantprostate cancer. PharmacolTher. 2013 Dec;140(3):223-38.
[2]. Xin Han, et al. Strategies toward Discovery of Potent and Orally Bioavailable ProteolysisTargeting Chimera Degraders of Androgen Receptor for the Treatment of ProstateCancer. J Med Chem. 2021 Sep9;64(17):12831-12854.
[3]. Weiguo Xiang, et al. Discovery of ARD-2585 as an Exceptionally Potent and Orally Active PROTACDegrader of Androgen Receptor for the Treatment of Advanced Prostate Cancer. J Med Chem. 2021 Sep 23;64(18):13487-13509.
尊龙凯时PROTAC药物临床前DMPK评价系统
尊龙凯时 DMPK 团队 ，通过 PROTAC 手艺原理 ，连系研发案例 ，使用完善的
体外 ADME、
体内 PK测试平台 ，在小分子化合物研究基础上 ，建设起一套关于 PROTAC 药物的筛选和 IND 评价系统 ，关注药物的消融度、渗透性、代谢稳固性、代谢产品判断与体内 PK 研究等 ，资助客户快速推进 PROTAC 药物的研发 。
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