肿瘤免疫疗法是近几年来癌症治疗领域最乐成的要领之一，现在主要分为两个分支：细胞治疗免疫和免疫检查点抑制剂治疗（ICB）。免疫检查点分子是免疫系统中起抑制作用的调理分子，其关于维持自身耐受、避免自身免疫、以及通过控制免疫应答的时间和强度而使组织损伤最小化等至关主要。免疫检查点分子表达于免疫细胞上，将抑制免疫细胞功效，使机体无法爆发有用的抗肿瘤免疫应答，肿瘤形成免疫逃逸。免疫检查点抑制剂类药物，可扫除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活事情，祛除癌细胞。
然而，令人遗憾的是，免疫治疗并不是对每小我私家有用，只有一小部分人可以从中获益（10%-40%,据文章中的数据），虽然研究职员们已经明确这种疗法与个体MHC的基因型有着一定的关系，可是基础缘故原由却尚不明晰。值得关注的是，在年轻和女性癌症患者上， 免疫检查点抑制疗法疗效甚微，甚至完全不起作用。
克日，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究职员在Nature Communications 杂志揭晓了题为：Strength of immune selection in tumors varies with sex and age的研究论文，发明了一些可以诠释“为什么年轻的女性患者对某些癌症免疫治疗的反应特殊低”的证据。
着实，在先前的一些研究中，已经有一些证据累积证实免疫反应保存二型性（dimorphism）。由于基因和激素水平的差别，在注射流感疫苗之后，女性的抗体免疫反应是男性的两倍并且拥有更多的CD4+ T细胞数。除此之外，女性也更易罹患自身免疫性疾病，批注免疫系统造成的疾病在性别当中也体现出了不平衡。在800多免疫序列测试选择中，HLA（人类白细胞抗原human leukocyte antigen）的撒播选择以及CD8+ T细胞的扩增都反应出了性别相关的差别。
不但在性别上，随着年岁的增添，人体的免疫反应也会随之削弱。年轻人在大大都情形下具有更强的免疫反应，但这并不料味着癌症免疫疗法会对他们更有用。
在此项研究中，研究团队从美国国立卫生研究院（NIH）的《癌症基因组图谱》中查阅了近1万名癌症患者的基因组信息，以及从国际癌症基因组同盟数据库和已揭晓的研究中查阅了其他肿瘤类型的342名患者的基因组信息。
可呈递的癌症驱动基因更少
首先，研究职员通过比照MHC-1突变与没有MHC-1的患者举行比照，发明这些患者中PHBR-1和PHBR-2的漫衍没有显著差别。MHC呈递的总体相似性批注，诊断时的性别和差别年岁的患者均具有大致相同的癌症驱动基因突变，这意味着由特定等位基因组合爆发的MHC呈递的特异性不是引起ICB应答率差别的机制。
因此，作者以为差别可能是由于免疫选择强度的差别所致，例如，具有较强免疫编辑能力的肿瘤应保存较少的驱动突变，而这种突变可由患者自己的MHC分子泛起给T细胞。关于每个行列中的性别和年岁特定组，我们较量了在患者肿瘤中RNA表达的驱动子突变的PHBR-I和PHBR-II的漫衍。性别和年岁组之间视察到的癌症驱动基因数目没有显著差别，在未视察到癌症驱动基因突变的病人组中，年轻女性患者的比例过高（费舍尔准确磨练：I类：OR = 1.12，p < 0.12； II类：OR = 1.28，p < 0.015）。我们注重到，这一组的甲状腺癌病例过多，这是一种与低突变肩负相关的疾病，通常只有一个癌症驱动基因突变。因此，我们对2900位奇异的患者举行了针对性别的剖析，并对3928位奇异的患者举行了针对年岁的剖析。
在整个癌症人群中，女性因其MHC-I和MHC-II分子泛起驱动突变而处于显著劣势（PHBR得分较高）。年轻的患者也倾向于通过MHC-I和MHC-II分子体现出更差的驱动基因突变。值得注重的是，组之间PHBR的漫衍的转变爆发在弱连系阈值周围。鉴于有限的体细胞突变会爆发突变肽，并且并非所有突变体都是免疫原性的，因此这种细小的转变可能转化为爆发对ICB爆发宿主抗肿瘤反应的时机显着镌汰。
总而言之，这批注得分差别确实是由遗传的MHC基因型与视察到的突变的相互作用造成的。有趣的是，针对女性和年轻患者，映射到这些驱动子突变的RNA外显子的突变特异性部分显着更低，进一步支持了免疫选择中基于性别和年岁的差别强度。
（图片泉源：Nature Communications）
突变信号不可诠释差别选择
为了扫除这种差别是由差别人群接触的外界突变信号所导致的，作者将特定的突变分派给差别的诱变历程，从而可以探索差别性别和年岁的情形袒露差别。研究职员较量了每种肿瘤类型中突变信号的性别特异性爆发率，仅发明少数信号强度较弱但与性别显著相关的实例。因此这批注情形袒露对免疫选择对癌症突变基因的性别特异性影响的影响很是低。别的，当扫除具有显着特征差别的肿瘤类型（多形胶质母细胞瘤，GBM和肝肝细胞癌，LIHC）时，研究职员仍然视察到性别和年岁相关的差别。别的，只有两个特征与年岁相关，这两个特征都与朽迈相关联。我们检查了C> T和T> C突变，发明在诊断时这些种别中视察到的癌症驱动局因突变在年岁上漫衍普遍。那么倘使晚年人的免疫选择较弱，与其他突变相比，与年岁相关的突变则一定会体现得更好（PHBR得分较低）。相反，在所有可能的MHC-I和MHC-II等位基因中，C> T和T> C突变的体现比其他突变显着更差（PHBR分数略高）。因此，文章以为 性别和年岁对免疫选择的影响不太可能是由于情形袒露差别所导致的。
（图片泉源：Nature Communications）
在非TCGA自力人群中举行验证
随后，作者又追求了从国际癌症基因组协会（ICGC）数据库中已揭晓的dbGaP研究和非TCGA样本汇编的342名患者人群中对尊龙凯时发明举行验证，并过滤以扫除TCGA中未显示的肿瘤类型。只管相关于发明行列而言，代表的肿瘤类型较少，可是这些患者在诊断时的性别和年岁方面各不相同，男性略多于女性，并且平均癌症驱动基因突变数相似。在MHC-I和MHC-II中，年轻女性再次体现出比男性更严重的驱动突变（p < 0.001，p < 0.007）。
当我们在关注肿瘤免疫疗法突飞猛进的新希望，一直开发新疗法的同时，也要明确现在的疗法尚有许多机理可以举行挖掘，从而使这些新兴的生物疗法更为我们所用，获得更好的效果。我们对肿瘤和免疫系统之间的相互作用相识得越多，我们就能更好的针对每小我私家的情形定制个性化的治疗计划。本文通过深入探讨性别以及年岁与免疫检查点抑制剂疗效之间的关系，进一步缩小了该疗法的适用规模，在肿瘤个性化的治疗上又前进了一步。
参考文献：
Castro, A., Pyke, R.M., Zhang, X. et al. Strength of immune selection in tumors varies with sex and age. Nat Commun 11, 4128 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17981-0
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