5月18日，CFDA家药监总局宣布了仿制药质量和疗效一致性评价4个指导原则的通知，它们划分是《仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则》、《仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则》、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查指导原则》、《仿制药质量和疗效一致性评价有因检查指导原则》。
《通知》明确指出了仿制药质量和疗效一致性评价4项指导原则的目的、认真组织机构、程序、基本要求、核查要点和判断原则，整理如下：
1、研制现场核查
目的：一致性评价研制现场核查主要对药学研究情形（包括处方与工艺研究、样品试制、体外评价等）举行实地确认，对原始纪录举行审查，确认申报资料真实性、一致性和数据可靠性，以及研制历程合规性的历程。
基本要求：真实性；一致性；数据可靠性；合规性。
核查要点：处方工艺研究与样品试制；药学研究与体外评价；委托研究。
判断“通过”：研究情形及条件经实地确证，以及对研究历程中原始纪录、数据举行审查，未发明真实性问题、且与申报资料一致的。
判断“欠亨过”情形：1.发明真实性问题；2.保存与申报资料纷歧致；3.要害研究运动、数据缺少原始纪录导致无法溯源；4.保存严重的数据可靠性问题的；5.不配合检查，导致无法继续举行现场检查。
2、生产现场检查
目的：一致性评价生产现场检查是对申报品种的生产条件和能力及其动态生产历程举行检查，确认相关生产和质量控制运动与申报的处方、生产工艺、生产条件、质量标准的一致性，以及药品生产是否切合《药品生产质量治理规范》要求。
基本要求：真实性；一致性；数据可靠性；合规性。
检查要点：一致性；物料系统；生产系统；质量控制与质量包管系统；数据可靠性。
判断“通过”：生产历程及条件经实地确证，以及对生产历程中原始纪录、数据举行审查，未发明真实性问题、且同时知足以下要求的：1.申请人能证实申报资料、接受检查资料的真实性；2.经现场检审核实，药品的处方、生产工艺、批量、原辅料泉源以及质量标准与用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品及申报资料一致的。
判断“欠亨过”情形：1.发明真实性问题；2.药品的处方、生产工艺、批量、原辅料泉源以及质量标准与生物等效性研究、临床研究、体外评价产品及申报资料保存纷歧致；3.生产历程严重不切合《药品生产质量治理规范》；4.申请人不配合检查，导致无法继续举行现场检查。
3、临床试验数据核查
目的：一致性评价临床试验数据核查的主要目的是对生物等效性试验和临床有用性试验等临床研究数据开展核查，确认其真实性、规范性和完整性。
基本要求：确保受试者的清静与权益获得�；�；确保评价产品的一致性；确保数据的真实性、可靠性和临床试验开展的合规性。
核查要点：人体生物等效性（BE）/人体药代动力学（PK）试验、临床有用性试验——通用内容；人体生物等效性（BE）/人体药代动力学（PK）试验——专有内容。
判断“欠亨过”情形：对临床研究历程中原始纪录、数据举行现场核查，发明以下情形之一的：1. 发明真实性问题；2. 拒绝、不配合核查，导致无法继续举行现场核查。别的，现场核查保存的问题，建议连系该品种的详细审评情形，评判对有用性和清静性指标的影响。
4、有因检查
目的：有因检查是针对一致性评价事情中发明的问题、质疑、举报等情形开展的针对性检查。
启动有因检查情形：（1）一致性评价的评审历程中发明的问题；（2）一致性评价及其药品注册相关的举报问题；（3）药品监视治理部分或一致性评价办公室以为需举行核查的其他情形。
效果判断：有因检查应当围绕“因”重点开展，参照《一致性评价研制现场核查指导原则》、《一致性评价生产现场检查指导原则》、《一致性评价临床试验数据核查指导原则》中响应的检查要点与判断原则。若有因检查的结论为“欠亨过”，则对应的检查结论应判断为“欠亨过”。
附全文
附件1 仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则
为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）申请的研制现场核查要求，包管药品检查质量，制订本指导原则。
一、目的
一致性评价研制现场核查主要是对药学研究情形（包括处方与工艺研究、样品试制、体外评价等）举行实地确证，对原始纪录举行审查，确认申报资料真实性、一致性和数据可靠性，以及研制历程合规性的历程。
二、组织
（一）国家食物药品监视治理总局认真天下一致性评价现场检查的统筹和监视治理。
（二）国家食物药品监视治理总局食物药品审核磨练中心（以下简称核查中心）认真指导天下一致性评价现场检查事情，认真组织对境内用统一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品举行核查，对入口仿制药品的境内研制现场举行核查；对入口仿制药品的境外研制现场举行抽查。
（三）省级食物药品监视治理部分认真组织对所受理的海内仿制药品的研制现场核查。
三、程序
（一）海内仿制药品
1.省级食物药品监视治理部分原则上应在吸收/受理申报资料后30日内组织研制现场核查，并连系申请人提交的《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、《仿制药质量和疗效一致性评价研制情形申报表》（附1）、《一致性评价申报资料》等内容制订检查计划。检查准备事情完成后，应发泛起场检查通知，明确检查员、检查时间等信息。
2.检查组一样平常由2-3名检查员组成，至少有1名检查员具有药品质量控制的实验室事情履历。检查组凭证检查计划开展检查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查报告》（附2）。
3.省级食物药品监视治理部分对《研制现场核查报告》举行审核。
4.涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册治理步伐》的有关要求，提出增补申请，凭证《仿制药质量和疗效一致性评价事情程序》执行。
（二）入口仿制药品
1.涉及境外研制现场的，核查中心连系境外检查事情安排，在昔时吸收的资料中选择不低于30%的企业列入第二年的境外检查妄想，组织研制现场核查。原则上在每五年内，对所有吸收资料的企业的现场检查笼罩率抵达100%。
境外研制现场核查事情参照《境外药品生产企业检查治理步伐（试行）》组织开展。
境外研制现场核查竣事后，核查中心将核查效果转交一致性评价办公室。
2.涉及境内研制现场的，核查中心一样平常在收到国家食物药品监视治理总局行政事项受理效劳和投诉举报中心（以下简称受理和举报中心）转来的申报资料后30日内组织研制现场核查，并连系申请人提交的《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、《仿制药质量和疗效一致性评价研制情形申报表》（附1）、《一致性评价申报资料》等内容制订检查计划。检查准备事情完成后，应发泛起场检查通知，明确检查员、检查时间等信息。
境内研制现场核查的检查组一样平常由2-3名检查员组成，至少有1名检查员具有药品质量控制的实验室事情履历。检查组凭证检查计划开展检查，并完成《研制现场核查报告》（附2）。
核查中心对境内《研制现场核查报告》审核后，转交受理和举报中心。
3.涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册治理步伐》的有关要求，提出增补申请，凭证《仿制药质量和疗效一致性评价事情程序》执行。
四、基本要求
（一）真实性
开展一致性评价事情应当坚持忠实守信，确保申报资料与原始纪录的真实性，榨取任何虚伪行为。
（二）一致性
1.用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品生产、生产现场检查与所抽样品的生产以及拟供应市场产品的商业化生产的处方、生产工艺、原辅料泉源、生产车间与装备应当一致。
2.涉及处方和生产工艺变换的，应经充分的研究和验证，确保药品商业化生产的可行性。
（三）数据可靠性
应当规范一致性评价历程中的纪录与数据的治理，包管数据纪录准确真实、清晰可追溯、原始一致、实时同步纪录、能归属到人、完整长期，并且接纳须要的步伐确保数据可靠性。
（四）合规性
1.一致性评价历程应当在切合药品相关规则和质量治理系统的条件下开展，并且具有响应的治理规程，确保事情受控、合规。
2.一致性评价中涉及的生产和质量治理运动，应当切合《药品生产质量治理规范》及相关附录的要求。
五、核查要点
（一）处方工艺研究与样品试制
1.用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品处方、生产工艺、原辅料泉源、生产车间与装备，应与拟供应市场产品的商业化产品相一致。如涉及变换的，应举行科学的处方工艺研究和验证，并纪录研究的历程。
2.如涉及工艺及处方研究，是否具有与研究项目相顺应的场合、装备和仪器。工艺及处方研究纪录是否有筛选、探索等试验历程的详细内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。
3.如涉及样品试制，样品试制现场是否具有与试制该样品相顺应的场合、装备，并能知足样品生产的要求。试制样品的生产、磨练、质量研究与评价历程是否有详细纪录。
（二）药学研究与体外评价
1.体外评价、质量、稳固性研究及磨练现场是否具有与研究/评价项目相顺应的场合、装备和仪器。
2.研究/评价时代的仪器装备是否校验及格，是否具有使用纪录，纪录时间与研究/评价时间是否对应一致，纪录内容是否与申报资料一致。
3.用于体外评价、质量、稳固性研究的样品批号、研究时间与样品试制、生产时间的关系是否相对应。
4.所用的比照品/标准品是否具有正当泉源及泉源证实，如为事情比照品，是否有完整的标化纪录且在效期内使用。
5.所用的参比制剂是否具有明确的泉源及泉源证实，如购置发票、赠予证实等。是否有参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等。是否有参比制剂的吸收、发放、使用纪录或凭证，是否与现实的研究/评价时间一致。
6.质量研究各项目以及要领学考察内容是否完整，各磨练项目中是否纪录了所有的原始数据，数据名堂是否与所用的仪器装备匹配，质量研究各项目（溶出度、有关物质、含量测定等）是否有完整的实验纪录、实验图谱及实验要领学考察内容。
7.药物溶出度仪是否有举行机械验证。
（1）溶出杯、篮、篮（桨）轴是否切合中国药典要求。
（2）是否具备校准的丈量工具，如倾角仪、百分表、转速表和温度计等，是否切合相关的计量要求。
（3）是否对药物溶出度仪举行机械验证，如溶出度仪水平度、篮（桨）轴笔直度、溶出杯笔直度、溶出杯与篮（桨）轴同轴度、篮（桨）轴摆动、篮摆动、篮（桨）深度、篮（桨）轴转速、溶出杯内温度等，验证纪录是否完整。
（4）是否对药物溶出度仪举行周期性的机械验证。
（5）须要时，可对溶出仪的机械性能举行现场考察，以确认其是否知足《药物溶出度仪机械验证指导原则》的要求。
8.溶出曲线的考察是否包括了以下内容：
（1）检查参比制剂溶出行为的批内和批间均一性。
（2）关于光照、湿度、温度较量敏感的以及易氧化的参比制剂，是否检查了参比制剂溶出曲线的稳固性。
（3）是否接纳多种pH值的溶出介质举行溶出曲线考察。
（4）体外溶出试验要领（含多个溶出介质）的专属性、准确度、细密度、定量限、线性、规模和耐用性等是否有验证数据。
（5）是否接纳划定的评价要领来考察溶出曲线相似性。
9.须要时，可举行现场考察，以确认申请人是否能重现申报资料中的比对效果。
10.体外评价、质量、稳固性研究的相关数据、图谱是否知足数据可靠性的要求。为包管数据真实、可靠、可追溯，是否接纳了有用的步伐和治理要领避免数据的修改、删除、笼罩等。
（1）盘算机系统的用户分级治理与权限设置是否合理。
（2）盘算机化剖析仪器是否开启审计追踪功效。
（3）原始电子数据是否与申报的纸质数据一致。
（4）体外评价、质量、稳固性研究实验图谱是否真实可信；是否有改动图谱信息、一图多用的征象；是否保存修刷新样时间，删除缺乏格数据等问题；IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处置惩罚系统打印的图谱是否具有可追溯的要害信息（如带有生涯路径的图谱原始数据挖掘名和数据收罗时间），各图谱的电子版是否生涯完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。
（5） 是否制订了相关划定对数据的爆发、收罗、纪录、处置惩罚、审核、报告、存储、存档、销毁等历程举行治理。
（三）委托研究
1.若有委托其他部分或单位举行的研究、试制、检测等事情，是否有委托证实质料。委托证实质料反应的委托单位、时间、项目及计划等是否与申报资料纪录一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。
2.须要时，应当对被委托机构举行现场核查，以确证其研究条件和研究情形。
3.申请人应当对委托研究的内容举行审核，并对申报资料和数据负有最终责任。
六、判断原则
（一）研究情形及条件经实地确证，以及对研究历程中原始纪录、数据举行审查，未发明真实性问题、且与申报资料一致的，核查结论判断为“通过”。
（二）发明以下情形之一的，核查结论判断为“欠亨过”。
1.发明真实性问题；
2.保存与申报资料纷歧致；
3.要害研究运动、数据缺少原始纪录导致无法溯源；
4.保存严重的数据可靠性问题的；
5.不配合检查，导致无法继续举行现场检查。
附件2 仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则
为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）申请的生产现场检查要求，包管药品检查质量，制订本指导原则。
一、目的
一致性评价生产现场检查是对申报品种的生产条件和能力及其动态生产历程举行检查，确认相关生产和质量控制运动与申报的处方、生产工艺、生产条件、质量标准的一致性，以及药品生产是否切合《药品生产质量治理规范》要求。
二、组织
（一）国家食物药品监视治理总局认真天下一致性评价现场检查的统筹和监视治理。
（二）国家食物药品监视治理总局食物药品审核磨练中心（以下简称核查中心）认真指导天下一致性评价现场检查事情，认真组织对境内用统一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品举行检查；对入口仿制药品的境外生产现场举行抽查。
（三）省级食物药品监视治理部分认真组织对所受理的海内一致性评价药品的生产现场检查。
三、程序
（一）海内仿制药品
1.申请人提交《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》时，同时提交生产现场检查申请，应包括《生产现场检查申请表》（附1-1）、《现场主文件》（清单见附1-2）、《生产现场检查准备情形》（附1-3），涉及多个生产园地的，应予详细说明。
2.申请人应在现场检查时代安排申报品种的动态生产。
3.省级食物药品监视治理部分原则上应在吸收/受理申报资料后30日内组织生产现场检查。
应对《生产现场检查申请表》、现场检查准备情形的内容举行审核，并参考现场主文件基于品种的工艺和危害制订检查计划。与申请人相同检查品种的现场生产安排情形，申请人应在现场检查时代安排申报品种的动态生产，应当至少对每个申报品种（规格）的一个批次的动态生产情形举行现场检查。检查准备事情完成后，应发泛起场检查通知明确检查员、检查时间等信息，并要求申请人安排动态生产。
4.检查组一样平常由2-3名检查员组成，原则上至少包括1名药品GMP检查员。检查组凭证检查计划开展检查，并完成生产现场检查报告（附2）。检查组现场对一连生产的三批产品举行抽样，应包括现场检查动态生产批次的产品，现场封签（封签样式详见附3），填写《生产现场检查抽样纪录单》（附4）、《生产现场检查抽样磨练通知书》（附5）。由申请人将所抽样品及申报资料送一致性评价办公室指定的药品磨练机构举行复核磨练。
5.省级食物药品监视治理部分对《生产现场检查报告》举行审核。
6.涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册治理步伐》的有关要求，提出增补申请，凭证《仿制药质量和疗效一致性评价事情程序》执行。
（二）入口仿制药品
1.申请人提交生产现场检查申请时，应填写《生产现场检查申请表》（附1-1）及其附件，《现场主文件》（清单见附1-2）、《生产现场检查准备情形》（附1-3），涉及多个生产园地的，应予详细说明。
2.核查中心连系境外检查事情安排，在昔时吸收的资料中选择不低于30%的企业列入第二年的境外检查妄想，组织生产现场检查。原则上在每五年内，对所有吸收资料的企业/品种的现场检查笼罩率抵达100%。
3.境外生产现场检查事情参照《境外药品生产企业检查治理步伐（试行）》组织开展。被列入境外检查妄想的申请人，应当凭证境外检查要求完成后续事情。
4.境外生产现场检查竣事后，核查中心将核查效果转交一致性评价办公室。
5.涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册治理步伐》的有关要求，提出增补申请，凭证《仿制药质量和疗效一致性评价事情程序》执行。
四、基本要求
（一）真实性
开展一致性评价事情应当坚持忠实守信，确保申报资料与原始纪录的真实性，榨取任何虚伪行为。
（二）一致性
1.一致性评价的产品应当在取得《药品生产质量治理规范》证书的车间生产，用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品生产、现场检查与所抽样品的生产以及拟供应市场产品的商业化生产的车间应当一致。
2.现场检查与所抽样品的生产批量应当与拟供应市场的商业化生产规模（批量）一致，并且与用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品生产规模（批量）一致。
3.用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品生产、现场检查与所抽样品的生产以及拟供应市场产品的商业化生产的工艺、处方、原辅料泉源、生产装备应当一致。
4.涉及处方和生产工艺变换的，应经充分的研究和验证，确保药品商业化生产的可行性。须要时，可对研究现场开展延伸检查。
（三）数据可靠性
应当规范一致性评价历程中的纪录与数据的治理，包管数据纪录准确真实、清晰可追溯、原始一致、实时同步纪录、能归属到人、完整长期，并且接纳须要的步伐确保数据可靠性。
（四）合规性
1.一致性评价历程应当在切合药品相关规则和质量治理系统的条件下开展，并且具有响应的治理规程，确保事情受控、合规。
2.一致性评价中涉及的生产和质量治理运动，应当切合《药品生产质量治理规范》及相关附录的要求。
五、检查要点
（一）一致性
关注申报资料与药学研究、体外评价、生物等效性研究和临床研究及现实生产历程中原辅料及内包装质料的泉源、制品处方与生产工艺、生产批量的一致性。
1.生产所需的原辅料、直接接触药品的包装质料是否具有正当泉源，是否与申报的生产商一致。若有变换，是否举行了响应的研究评价及验证，变换程序是否合规。
2.生产工艺及处方是否与申报的工艺及处方一致。核对生产现场检查的动态生产处方工艺与申报资料处方工艺的一致性，检查生产批量与要害生产装备生产能力匹配性。
3.生产批量是否与申报的批量一致。
4. 用于生物等效性、临床研究、体外评价的药品的生产历程应与生产现场检查的动态生产历程以及申报资料内容一致，相关数据、纪录应所有保存并具有可追溯性。
（二）物料系统
主要围绕物料的采购、吸收、贮存、磨练、放行、发放、使用、退库、销毁全历程举行的检查。
1.供应商治理：是否对原辅料、直接接触药品的包装质料的供应商凭证治理规程举行审计。
2.原辅料和直接接触药品的包装质料等是否由切合响应岗位要求的职员验收和磨练，是否凭证相关标准操作规程（SOP）举行取样和磨练，并出具磨练报告书，是否制订了复验SOP，并按划定复验。
3.原辅料和直接接触药品的包装质料贮存情形，是否制订合理的贮存限期，以包管物料切合质量标准要求。
4.客栈物料与产品发出量、库存量与现实生产量是否吻合，物料退库和销毁情形。物料生产现场账物平衡情形。
5.参比制剂的泉源及相关证实性文件是否切合要求。
（三）生产系统
检查主要围绕生产历程中生产工艺处方与申报资料一致性、近期的批生产纪录及相关的物料发放纪录、避免污染与交织污染步伐的有用性等。
关注生产情形、装备、设施是否切合品种生产的要求，要害生产装备生产能力是否与品种批量生产相匹配及相关的工艺验证情形。
1.处方组成与生产工艺是否与申报资料一致。是否有响应的变换，变换是否举行了研究和验证。
2.厂房与设施、装备是否与品种批量生产匹配。
3.批生产量是否与申报的/批准批量一致，是否与验证批次一致，验证数据是否支持批量生产的要害工艺参数。
4.要害装备的使用时间与批生产纪录是否一致。
5.批生产纪录是否与申报工艺一致，批生产纪录要害生产工艺参数是否在划定规模内。
6.差别生产工序所得的产量及须要的物料平衡是否切合要求。
7.是否有避免污染与交织污染的步伐、是否评估其步伐有用性。
8.如非专线生产，共线生产带来的危害是否被充分评估。
（四）质量控制与质量包管系统
除对实验室通例检查外，应重点关注产品年度质量回首（包括OOS、误差、变换）、剖析要领的建设与验证、药物溶出度仪确认、稳固性考察情形、要害质量属性研究数据。
1.磨练仪器是否校验及格并在校验有用期内，是否有使用及维护纪录，纪录时间与检测品种及检测时间是否对应一致。
2.是否按划定留样并举行稳固性考察，稳固性留样时间及数目、取样时间及数目是否切合要求，稳固性研究历程中各时间点的试验数据是否切合划定。该留样所用的直接接触药品的包装质料是否与申报的/批准的一致。
3.质量研究各项目（判别、检查、含量测定）以及要领学考察内容是否完整，各磨练项目中是否纪录了所有的原始数据，数据名堂是否与所用的仪器装备匹配。
4.药典比照品、其他泉源的外购比照品或自制比照品的泉源及原始证实性子料是否切合要求。如为事情比照品，是否有完整的标化纪录。
5.参比制剂的泉源及原始证实性子料是否切合要求，是否考察了与一致性评价细密相关的要害质量属性，如性状、晶型（质料）、水分、溶出度、含量、有关物质等。
6.误差视察及处置惩罚是否合理及其有用性。
7.质量内控标准制订是否合理，不低于现行的手艺指导原则与药典的要求。
8.关注稳固性考察的加速试验和恒久试验情形，应检查与产品质量相关性的剖析数据（如溶出度、含量、单杂、总杂等项目的趋势报告）。
（五）数据可靠性
关注申报资料中数据的真实性与可靠性，申报数据与原始数据的一致性，确保准确真实、清晰可追溯、原始一致、实时同步纪录、能归属到人、完整长期。
关注为包管数据真实、可靠、可追溯，是否接纳了有用的步伐和治理要领避免数据的修改、删除、笼罩等。
1.盘算机系统的用户分级治理与权限设置是否合理。
2.盘算机化剖析仪器是否开启审计追踪功效。
3.原始电子数据是否与申报的纸质数据一致。
4.质量研究及稳固性试验原始试验图谱是否真实可信；是否有改动图谱信息、一图多用的征象；是否保存修刷新样时间，删除缺乏格数据等问题；IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处置惩罚系统打印的图谱是否具有可追溯的要害信息（如带有生涯路径的图谱原始数据挖掘名和数据收罗时间），各图谱的电子版是否生涯完好，是否有备份及备份纪录。
5.是否制订了相关划定对数据的爆发、收罗、纪录、处置惩罚、审核、报告、存储、存档、销毁等历程举行治理。
六、判断原则
（一）生产历程及条件经实地确证，以及对生产历程中原始纪录、数据举行审查，未发明真实性问题、且同时知足以下要求的，核查结论判断为“通过”：
1.申请人能证实申报资料、接受检查资料的真实性；
2.经现场检审核实，药品的处方、生产工艺、批量、原辅料泉源以及质量标准与用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品及申报资料一致的。
（二）现场检查发明以下问题之一的，核查结论判断为“欠亨过”：
1.发明真实性问题；
2.药品的处方、生产工艺、批量、原辅料泉源以及质量标准与生物等效性研究、临床研究、体外评价产品及申报资料保存纷歧致；
3.生产历程严重不切合《药品生产质量治理规范》；
4.申请人不配合检查，导致无法继续举行现场检查。
附件3 仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查指导原则
为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）临床试验数据核查要求，包管药品检查质量，制订本指导原则。
一、目的
一致性评价临床试验数据核查的主要目的是对生物等效性试验和临床有用性试验等临床研究数据开展核查，确认其真实性、规范性和完整性。
二、组织
（一）国家食物药品监视治理总局认真天下一致性评价临床试验数据核查的统筹和监视治理。
（二）国家食物药品监视治理总局食物药品审核磨练中心（以下简称核查中心）认真指导天下一致性评价临床试验数据核查事情，认真组织对海内仿制药品的临床试验数据举行抽查；认真组织对入口仿制药品的海内临床试验数据举行核查；认真组织对入口仿制药品的外洋临床试验数据举行抽查；认真对一致性评价办公室、国家食物药品监视治理总局药品审评中心在手艺评审历程中发明的临床试验数据问题开展有因核查。
（三）省级食物药品监视治理部分认真组织对所受理的海内仿制药品的临床试验数据举行核查。
三、程序
（一）海内仿制药品
1. 省级食物药品监视治理部分对一致性评价资料和增补申请资料举行吸收、受理和形式审查。一样平常在形式审查后30日内组织临床试验数据核查。
2.省级食物药品监视治理部分连系申请人提交的一致性评价申报资料、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表》（附1）制订核查计划，选派核查组。核查组一样平常由2～4名核查员组成，核查组凭证核查计划开展核查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发明问题》（附2）、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》（附3）。
3. 省级食物药品监视治理部分对《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》举行审核。
4.核查中心依据各省一致性评价临床试验现场核查希望情形，按期制订抽查妄想，开展监视检查事情。
（二）入口仿制药品
1.国家食物药品监视治理总局行政事项受理效劳和投诉举报中心对一致性评价资料和增补申请资料举行吸收、受理和形式审查，形式审查后将资料送核查中心。
2. 对申请人提交的入口仿制药品的海内临床研究数据，核查中心一样平常在收到资料后30日内组织核查。
核查中心连系申请人提交的一致性评价申报资料、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表》制订现场核查计划，选派核查组。核查组一样平常由2～4名核查员组成，核查组凭证核查计划开展核查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发明问题》《仿制药质量和疗效临床试验数据现场核查报告》。
3. 对申请人提交的入口仿制药品的外洋临床试验数据，核查中心依据申报情形，按期制订抽查妄想，开展境外现场核查事情。
4. 现场核查竣事后，核查中心将核查效果转交一致性评价办公室。
四、基本要求
（一）确保受试者的清静与权益获得�；�
所有的试验计划及其修改均应经伦理委员会举行伦理审核后方可实验，并且必需在获得受试者候选人或其正现代表人签署的知情赞成书后才华最先试验。
（二）确保评价产品的一致性
用于生物等效性试验和临床有用性试验的一致性评价的产品应与拟供应市场的产品具有一致的生产条件、生产批量、生产工艺处方、原辅料泉源和生产装备。涉及变换的，应当与变换后的坚持一致。
（三）确保数据的真实性、可靠性和临床试验开展的合规性
1.真实性
开展一致性评价事情应当坚持忠实守信，确保申报资料与原始纪录的真实性，榨取任何虚伪行为。
2.可靠性
应确保申报资料与原始数据一致。应当规范一致性评价历程中的纪录与数据的治理，包管数据纪录准确真实、清晰可追溯、原始一致、实时同步纪录、能归属到人、完整长期，并且接纳须要的步伐确保数据完整性。
3.合规性
一致性评价中涉及的临床试验历程应当切合《药物临床试验质量治理规范》（GCP）及相关指导原则的要求。
五、核查要点
（一） 人体生物等效性(BE)/人体药代动力学(PK)试验、临床有用性试验--通用内容
1.临床试验条件与合规性（含各方在临床试验项目中职责落实）
1.1 临床试验单位肩负药物临床试验的条件与合规性
1.1.1临床试验须在具有资质的医院内举行，落实临床试验条件是否支持试验项目现实的实验历程。
1.1.2具有正当的备案证实或《药物临床试验批件》。
1.1.3核对项目最先实验时间与国家食物药品监视治理总局备案证实或《药物临床试验批件》时间相符性。
1.2伦理审查批件及纪录的原始性及完整性
1.2.1有出席伦理审查聚会的签到表和委员讨论的原始纪录。
1.2.2委员表决票及审查结论生涯完整且与伦理审批件一致。
1.3临床试验条约经费必需笼罩临床试验所有开支（含检测、受试者营养/交通费津贴、研究者视察费等）。
1.4申办者/条约研究组织（CRO）凭证《药物临床试验质量治理规范》原则、计划及条约肩负响应职责的文件和纪录（如条约或计划中划定的项目质量治理责任及监查、稽察相关纪录等）。
2.临床试验部分（以研究数据的真实完整性为关注点）
2.1受试者的筛选/入组相关数据链的完整性
2.1.1 申报资料的总结报告中筛选、入选和完成临床试验的例数与分中心小结表及现实临床试验例数一致，若纷歧致须追查例数修改的环节。
2.1.2 计划执行的入选、扫除标准切合手艺规范（如实纪录体检、血尿通例、血生化、心电图等详细内容）。
2.1.3受试者代码鉴认表或筛选、体检等原始纪录涵盖受试者身份判别信息（如姓名、住院号/门诊就诊号、身份证号、联系地点和联系方法等），由此核查加入临床试验受试者的真实性。
2.1.4对受试者的相关医学判断和处置惩罚必需由本机构具有执业资格的医护职员执行并纪录，核查医护职员执业允许证及其加入临床试验的现真相形。
2.1.5受试者在计划划定的时间内不得重复加入临床试验。
2.2知情赞成书的签署与试验历程的真实完整性
2.2.1已签署的知情赞成书数目与总结报告中的筛选和入选病例数一致。
2.2.2所有知情赞成书签署的内容完整、规范（含研究者电话号码，签署日期等）。
2.2.3知情赞成签署时间不得早于伦理批准时间，纪录违规例数。
2.2.4 知情赞成书按划定由受试者自己或其法定署理人签署（须要时，多方核实受试者加入该项试验的现真相形）。
2.3 临床试验历程纪录及临床检查、化验等数据的溯源
2.3.1临床试验的原始纪录，如执行计划、病例报告表（CRF）、采血纪录、接种纪录、视察纪录、受试者日志卡等生涯完整；核查任何一项不完整、不真实的数据。
2.3.2核查CRF纪录的临床试验历程（如访视点、接种时间、采血点、视察时间等）与执行计划的一致性；核查任何一项纷歧致、不真实的数据。
2.3.3 核查CRF中的检查数据与磨练科、影像科、心电图室、内镜室（LIS、PACS等信息系统）/等检查数据一致；核实任何一项纷歧致/不可溯源的数据。
2.3.4核查CRF中的数据和信息与住院病历（HIS）中入组、知情赞成、用药医嘱、访视、病情纪录等关联性纪录；核实完全不可关联的受试者临床试验的现实历程。
2.3.5核查门诊受试者的CRF中入组、访视、病情纪录等信息与门诊病历（研究病历）的关联性（须要时，可通过医院HIS系统核查门诊就诊信息）。
2.3.6受试者用药应有原始纪录，如受试者日志卡或医嘱或原始病历（住院/门诊/研究病历）等；核查纪录的完整性（用药时间、用药量等）及其原始性。
2.3.7 CRF/研究病历中的临床检查数据与总结报告一致（2.3.3款继续核查）；落实任何一项纷歧致数据爆发的原由。
2.3.8核查CRF的不良事务(AE)的纪录及判断与原始病历/总结报告一致，核实并纪录漏填的AE例数。
2.4CRF中违反计划和严重不良事务（SAE）例数等要害数据
2.4.1核查CRF中合并用药纪录与门诊/住院病历纪录是否一致，核实并纪录漏填的合并用药例数；若一致则核实其与总结报告是否一致。
2.4.2核查CRF中违反计划的合并禁用药的纪录与门诊/住院病历纪录是否一致，核实并纪录漏填合并计划禁用药的例数；若一致则核实其与总结报告是否一致。
2.4.3 CRF中偏离和/或违反计划相关纪录和处置惩罚与现实爆发例数（门诊/住院病历）及总结报告一致；核实并纪录漏填的例数。
2.4.4 CRF中爆发的SAE处置惩罚和报告纪录，与原始病历（住院病历、门诊/研究病历）、总结报告一致；核实并纪录瞒填的例数。
2.5 试验用药品的治理历程与纪录
2.5.1 试验用药品的泉源和药检具有正当性。
2.5.2 试验用药品的吸收、生涯、发放、使用、留样和接纳有原始纪录；核实原始纪录各环节的完整性和原始性。
2.5.3 试验用药品吸收、生涯、发放、使用、留样和接纳原始纪录的数目一致，核实并纪录各环节数目的误差。
2.5.4试验用药品运输和贮存条件应切合试验计划的要求。
2.5.5试验用药品批号与药检报告、总结报告等资料一致。
2.6临床试验的生物样本收罗、生涯、运送与交接纪录
2.6.1 生物样本收罗、预处置惩罚、生涯、转运历程的各环节均有原始纪录；追溯各环节纪录的完整性和原始性。
2.6.2血样收罗时间与妄想时间的转变与总结报告一致。
2.6.3凭证化学药品性子需举行特殊处置惩罚的生物样本收罗、预处置惩罚应在计划中有划定，且原始纪录与计划要求一致。
3.数据库部分（以原始数据、统计剖析和总结报告与锁定的数据库一致性为关注点）
3.1 数据库锁定后是否有修改及修改说明；核实和纪录无说明私自修改的数据。
3.2 锁定命据库的入组、完成例数与现实爆发的入组、完成例数对应一致；核实和纪录纷歧致的例数。
3.3 核查锁定命据库与CRF和原始病历纪录的主要疗效指标及清静性指标一致性(若有修改需进一步核查疑问表的修改纪录)；纪录检查例数和私自修改的数据。
3.4 核对统计报告例数与锁定命据库的一致性。
3.5 核对总结报告例数与锁定命据库的一致性。
4.委托研究
其他部分或单位举行的研究、检测等事情，是否有委托证实质料。委托证实质料反应的委托单位、时间、项目及计划等是否与申报资料纪录一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。对被委托机构举行现场核查，以确证其研究条件和研究情形。
5. 泛起下列情形，视为拒绝或逃避核查
5.1 拖延、限制、拒绝核查职员进入被核查场合或者区域的，或者限制核查时间的；
5.2无正当理由不提供或者划准时间内未提供与核查相关的文件、纪录、票据、凭证、电子数据等质料的；
5.3以声称相关职员不在,居心阻止谋划等方法诱骗、误导、逃避核查的；
5.4 拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证事情的；
5.5 其他不配合核查的情形。
（二）人体生物等效性(BE)/人体药代动力学(PK)试验--专有内容
6. BE、PK生物样本检测部分（检测数据的真实完整性为重点）
6.1具备与试验项目相顺应实验室检测装备与条件
6.1.1剖析测试的要害实验装备、仪器应有相关维护纪录。
6.1.2 遵照《药物I期临床试验治理指导原则》(试行), 2011年12月2日以后的试验项目须开启源盘算机（收罗原始数据的盘算机）和事情站的稽察系统。
6.2生物样本检测实验历程纪录的真实完整性
6.2.1生物样本检测实验须有完整的原始纪录（包括实验单位、职员、日期、条件及实验效果等）；核实纪录的完整和原始性。
6.2.2 生物样天职析要领学确证的原始数据与总结报告一致。
6.2.3 核查血药浓度数据与对应标准曲线盘算的一致性；现场重新盘算用以核实试验数据的真实性。
6.3生物样本的治理轨�？伤菰�
6.3.1 生物样本有吸收、入库、存放的原始纪录，且纪录完整（含样本标识、数目、泉源、转运方法和条件、抵达日期和抵达时样本状态等信息）
6.3.2 贮存的生物样本有领取、存入的原始纪录。
6.3.3 在划定限期内，该项目生涯的生物样本留样及其原始纪录；核查留存生物样本的现实数目及纪录的原始性。
6.4剖析测试图谱的可溯源性
6.4.1 图谱上的文件编码/测试样本编码与受试者生物样本编码的对应关系能够追溯；核实和纪录不可追溯的环节。
6.4.2 所有纸质图谱包括完整的信息（进样时间、峰高/峰面积等）；核实和纪录不完整的信息。
6.4.3 核查未知样本、要领学验证样本及随行标准曲线、QC样本的图谱，并在源盘算机溯源，核对其与事情站电子图谱的一致性；纪录检查数目以及纷歧致和不可溯源的数目。
6.4.4 核查未知样本、随行标曲、QC样本图谱其进样/收罗时间与文件编码顺序、试验时间顺序的对应一致性；追踪和纪录所有纷歧致的数据。
6.4.5 纸质图谱数据与总结报告一致性，纪录纷歧致数目。
6.5 核查并纪录影响Cmax、AUC等BE评价数据手动积分。
6.6复测生物样本应有复测数目、复测缘故原由、接纳数据的说明。
6.7 血药浓度/药代动力学/生物等效性的剖析盘算数据及效果在响应的软件上可重现，且与总结报告一致。
六、判断原则
（一） 对临床研究历程中原始纪录、数据举行现场核查，发明以下情形之一的，核查结论判断为“欠亨过”：
1. 发明真实性问题；
2. 拒绝、不配合核查，导致无法继续举行现场核查。
（二） 现场核查保存的问题，建议连系该品种的详细审评情形，评判对有用性和清静性指标的影响。
附件4 仿制药质量和疗效一致性评价有因检查指导原则
为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）有因检查要求，包管药品检查质量，制订本指导原则。
一、目的
有因检查是针对一致性评价事情中发明的问题、质疑、举报等情形开展的针对性检查。
二、组织
（一）国家食物药品监视治理总局认真天下一致性评价现场检查的统筹和监视治理。
（二）国家食物药品监视治理总局食物药品审核磨练中心（以下简称核查中心）认真指导天下一致性评价现场检查事情，认真组织实验天下规模和境外的有因检查；对国家食物药品监视治理总局转交的有因检查使命组织开展有因检查。
（三）省级食物药品监视治理部分认真组织对所受理的海内仿制药品的研制现场、生产现场、临床试验等开展有因检查；对国家食物药品监视治理总局或核查中心转交的本行政区域的有因检查使命开展有因检查。
三、程序与要求
（一）程序
1. 药品监视治理部分或一致性评价办公室可针对下列情形启动有因检查：
（1）一致性评价的评审历程中发明的问题；
（2）一致性评价及其药品注册相关的举报问题；
（3）药品监视治理部分或一致性评价办公室以为需举行核查的其他情形。
2. 检查派出机构应当对有因检查使命举行危害研判，实时组织开展有因检查。检查组应有2名以上检查员组成，依据有因检查的使命配备足够的具有相关专业履历的检查员。
3. 有因检查可接纳事前通知或不见告的方法开展，也可参照航行检查方法开展。
4. 须要时，现场抽取样品送一致性评价办公室指定的药品磨练机构举行复核磨练。
5. 有因检查重点针对提倡的缘故原由开展检查，可以举行须要的延伸检查，可以不举行周全系统的检查。
（二）基本要求
1. 被检查单位应配合检查，被检查单位有下列情形之一的，视为拒绝、逃避检查：
（1）拖延、限制、拒绝检查职员进入被检查场合或者区域的，或者限制检查时间的；
（2）无正当理由不提供或者延迟提供与检查相关的文件、纪录、票据、凭证、电子数据等质料的；
（3）以声称事情职员不在、居心阻止生产谋划等方法诱骗、误导、逃避检查的；
（4）拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证事情的；
（5）其他不配合检查的情形。
检查组对被检查单位拒绝、逃避检查的行为应当举行书面纪录，责令纠正并实时报告检查派出单位；经责令纠正后仍不纠正、造成无法完成检查事情的，检查结论判断为不切合。
2. 有因检查的派出机构、检查员等相关职员应当对航行检查信息、举报人信息、被检查单位商业神秘等信息保密。
四、效果判断
有因检查应当围绕“因”重点开展，参照《一致性评价研制现场核查指导原则》《一致性评价生产现场检查指导原则》《一致性评价临床试验数据核查指导原则》中响应的检查要点与判断原则。
若有因检查的结论为“欠亨过”，则对应的检查结论应判断为“欠亨过”。
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