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在时间迷宫里，我们会记得什么，会遗忘什么，想留住什么？当熟悉的一切变得生疏，当我变得不是我，我们又将怎样去面临？
“若是有一天我得了阿尔兹海默症，
也许我会遗忘回家的路，遗忘自己的名字，遗忘亲人和朋侪，遗忘生涯的本能……
那时托付你一件事：帮我记着我是谁，
而我只需要记着我爱你。”
2023年9月21日是第30个天下阿尔茨海默病日。
阿尔茨海默�。ˋlzheimer's disease, AD）是一种常见于晚年人的神经退行性疾病，其主要病理转变是大脑皮质弥散性萎缩、神经元内原纤维缠结和神经细胞间大宗晚年斑形成等，举行性认知障碍和影象功效减退为其主要临床症状[1]。
谁都不肯意成为阿尔茨海默病患者，但他们可能就在我们周边，可能就是亲人，甚至，就是未来的你我。
阿尔茨海默病
正在悄悄地我们靠近
影戏《困在时间里的父亲》剧照
凭证国际阿尔茨海默病协会网站数据，每3.2秒，全球便有1人罹患痴呆[2]。天下卫生组织报告显示，2022 年全球痴呆症病例为 5,500 万。据预计，全球这一数字每20年翻一番，到2030年抵达7,800万，到 2050 年抵达1.39亿。其中，有约70%左右为阿尔茨海默病患者。
数据源：2019中国阿尔茨海默病患者家庭生涯状态调研报告
2020年，国际医学期刊《柳叶刀·公共卫生》在线揭晓了一项关于中国60岁以上人群的痴呆症研究，这项研究报道我国60岁及以上晚年人中痴呆患者约有1507万人，其中AD患者983万人。随着中国生齿老龄化，中国AD患者人数正在逐渐增添，预计到2025年，将有1,550万AD患者，2030年希望趋势加速，其患者将进一步增至1,950万人。并且，阿尔茨海默症已经最先泛起年轻化的趋势，发病年岁由原来公认的65岁，提前到了55岁。
上海“忘不了餐厅”，效劳员都是阿尔茨海默病患者，现已歇业
虽然有云云高的患病率和极为不乐观的患病率增添趋势，全球AD 药物研发失败率却高达 99.6%。相比人类尚未攻克的另一难题——癌症，阿尔茨海默病药物研发乐成率仅是其 1/47[3]。这一切，使阿尔茨海默症成为不可忽视的公共康健问题。
与阿尔茨海默症的患者一样在与时间举行残酷赛跑的，尚有前仆后继的科学家和跨国医药巨头。
新药研发喜报频传
20年研发黑洞终见曙光
1906年11月3日，德国医生爱罗斯·阿尔茨海默首次将阿尔茨海默病带入公众视野。以后100多年中，各路科学者、跨国药企，如强生、辉瑞、渤健、罗氏等，不吝投入数百亿美元，试图在黑洞中寻得出路，在阿尔茨海默病药物的研发上前仆后继，又折戟一直。
在已往20年研发历程中，全球有146款治疗阿尔茨海默病药物进入临床试验“终点”，但仅4款乐成走向市场。2018年美国药物生产与研发协会数据显示，2000-2017年，全球累计在AD治疗药物上的研发投入凌驾6000亿美元，失败的临床药物凌驾300种，失败率高达99.6%。因此，阿尔茨海默症领域被以为是“研发黑洞”。
时间 | 药企 | 药物 | 说明 |
1993年 | 辉瑞(Pfizer) | 他克林( tacrine) | 首个获批药物，胆碱酯酶抑制剂，因不良反应退市 |
1996年 | 卫材(Eisai) | 多奈哌齐( donepezil) | 胆碱酯酶抑制剂，已有90多个国家和地区临床应用，也是我国现在唯一可用于阿尔茨海默病轻中重全程治疗的有用药物 |
2000年 | 诺华（Novartis） | 卡巴拉汀 ( rivastigmine ) | 胆碱酯酶抑制剂 |
2001年 | 强生(Johnson &Johnson) | 加蓝他敏( galantamine ) | 胆碱酯酶抑制剂，同时活化nAChR+抑制Ach活性 |
2003年 | 艾伯维(AbbVie) | 美金刚(memantine) | NMDA受体抑制剂，获批治疗中-重度AD，可与胆碱酯酶抑制剂联适用药 |
2021年 | 渤健(Biogen ) | 阿杜那单抗 (Aducanumab) | 抗Aβ单抗，首个获批上市靶向Aβ疗法，但在疗效及清静性上尚有争议 |
2023年 | 卫材（Eisai）和渤�。˙iogen） | 仑卡奈单抗 (lecanemab) | 抗AB单抗，FDA加速批准，用于早期AD治疗，能延缓疾病历程，显著改盖 |
FDA获批上市的阿尔茨海默病药物
可喜的是今年以来，阿尔茨海默病治疗领域喜报频传。
1月17日，中国国家药品监视治理局授予礼来在研抗体药物Donanemab注射液治疗阿尔茨海默病突破性治疗药物认定，用于治疗早期症状性AD[4]。5月4日，礼来宣布，其治疗AD的抗体疗法Donanemab在3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2中抵达主要和所有要害次要终点，获得迄今为止阿尔茨海默病疗法最有力的3期临床数据。
7月6日，美国食物药品监视治理局(FDA)宣布，完全批准由日本卫材和美国渤健联合开发的AD新药Leqembi(通用名：Lecanemab)上市。
7月17日，Acumen在AAIC上宣布了ACU193作为早期阿尔茨海默病治疗的1期INTERCEPT-AD试验的顶线效果，该研究知足了主要和次要目的。ACU193是首个处于临床阶段的针对早期AD的Aβ寡聚体（AβOs）靶向抗体疗法。
7月18日，Alnylam宣布其在研RNAi疗法ALN-APP用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管�。–AA）的临床1期试验单剂量递增部分的起劲中期效果，代表了一种差别于单克隆抗体的治疗AD的新要领。
8月15日，Tiziana宣布其AD药物foralumab获FDA批准临床。foralumab是唯一的全人源CD3单克隆抗体。同时接纳鼻腔局部给药，可治疗多种CNS疾病。
遗憾的是，无论是Donanemab照旧 Leqembi ，它们都只是在一定水平上延缓AD患者认知能力的恶化速率，而非治愈阿尔兹海默病。美国西奈山伊坎医学院阿尔茨海默病中心塞缪尔·甘迪教授体现：“我希望提醒患者，这种药物的利益是减缓患者的认知下降，但患者和眷属不应该期望看到病情的改善[5]。”
但新药的上市，仍然为AD的治疗带来了曙光，也为让AD新药研发的赛道重新燃起希望的火焰。
角逐千亿市场
海内AD赛道群雄争霸
千亿阿尔茨海默症药物市场，也吸引了海内药企竞相加入研发竞争序列。
药物 | 研究阶段 | 药企 |
AD-35 片 | II期临床试验 | 海正药业 |
盐酸PQ912片 | IIb期研究 | Vivoryon / 先声药业/ Haupt Pharma Wülfing GmbH |
SHR-1707 | I期 | 恒瑞制药 |
MN-08片 | II期 | 广州喜鹊医药 |
50561片 | IIa期 | 卓凯生物 |
EI-1071 | 中国I期， 美国Ⅱ期 | 安立玺荣 |
RX04 胶囊 | 2022.10 IND获批 | 日馨医药 |
OAB-14干混悬剂 | 2023.01 IND获批 | 新华制药/沈阳药科大学 |
BrAD-R13 | 2023.03 IND 获批 | 博芮健制药 |
DB109、DB105 | 处于临床研究阶段 | 索元生物 |
ZT002注射液 | 2023.08 IND 获批 | 质肽生物 |
中国在研的部分阿尔茨海默病新药
早在2019年，国家药品监视治理局就有条件批准了绿谷制药的甘露特钠胶囊（GV-971，商品名：九期一）上市注册申请，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者的认知功效。这是我国第一款治疗阿尔茨海默病的原立异药。与上述靶向Aβ卵白差别，九期一的作用机制是重塑肠道菌群，抑制肠道细菌氨基酸型神经炎症，从而抑制阿尔茨海默病[6]。
据国家药监局药品审评中心(CDE)药物临床试验挂号与信息公示平台显示，AD相关的在册挂号的临床试验项目有153个，其中90个挂号在册的试验项目已经完成，30个项目正在招募中，23个项目尚未最先招募，4个项目自动终止，6个项目自动暂停[7]。其中恒瑞医药、海正药业、先声药业等药企开发的AD新药希望较快。
总体而言，海内AD药物研发虽然也有不少新靶点、新机制，但最快的产品尚处于临床Ⅱ期，距离上市尚有很长的路要走。
AD
靶点研究最新希望
当下对阿尔茨海默病机制的认知多泉源于对家族遗传性阿尔茨海默�。╢AD）的研究，这也是淀粉样卵白假说的依据，即Aβ的太过聚聚会加速阿尔茨海默病的爆发。只管遗传学证据有力地证实了Aβ在阿尔茨海默病中的焦点作用，但靶向Aβ的药物折戟一直，让科学家们对Aβ假说争议一直，同时也起劲探索新的治疗靶点。
阿尔兹海默症的一个潜在治疗新靶点硫酸乙酰肝素 3-O 转移酶
5月26日，北卡罗来纳教堂山分校的王章杰博士和刘健教授向导的研发团队通太过析AD脑组织中的硫酸乙酰肝素（HS）结构，发明了一个与AD相关的糖胺聚糖标记物——3-O-硫酸化硫酸乙酰肝素，为研究AD希望机制提供了一个新的分子靶点[8]。
阿尔茨海默症认知功效障碍的潜在新靶点Cdc42
5月31日，来自南方医科大学基础医学院的张璐和张琳教授团队揭晓了题为“Cdc42GAP deficiency contributes to the Alzheimer’s disease phenotype”的文章，展示了课题组最新的研究效果。该研究旨在探索Cdc42信号通路的激活是否与阿尔茨海默病样表型有关[9]。
阿尔兹海默症再现新潜在靶点miR-155和IFN-γ
6月8日，《自然·神经科学》杂志上，哈佛大学医学院和波士顿大学医学院的研究职员揭晓了最新研究效果，发明小胶质细胞的microRNA-155（miR-155）缺失可以通过滋扰素-γ（IFN-γ）信号诱导前MGnD响应，并且增强吞噬功效和对β淀粉样卵白（Aβ）斑块的压缩，镌汰营养不良性神经突，增强对突触的� ；�，改善认知功效[10]。
靶向调控肝脏sEH有望成为治疗阿尔茨海默症的新靶点
7月3日，深圳大学、广州琶洲实验室朱心红教授在Neuron杂志上揭晓文章展现肝脏sEH酶双向调控AD疾病中Aβ形成和tau卵白病变，发明肝脏sEH调控血浆14,15-EET水平，后者可进入大脑，直接与Aβ爆发连系，影响其形成，批注AD疾病历程中肝脑轴的作用机制[11]。
TRIM11可作为阿尔茨海默等tau 卵白病潜在的基因治疗靶点
7月28日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院杨小鲁教授团队等在Science揭晓论文，发明一种编码与tau爆发相关的TRIM11卵白质的基因可抑制类似阿尔茨海默病的神经退行性疾病动物模子的恶化，同时改善认知和运动能力。该研究还确定了TRIM11在去除导致神经退行性疾病(如AD)的卵白缠结中的要害作用[12]。
阿尔茨海默病新药研发史不但是一部披荆斩棘的立异史，更是一部人类与阿尔茨海默病的抗争史。尊龙凯时作为海内少有的一站式生物医药研发效劳平台，亦斗争在这场没有硝烟的抗争中。针对AD，尊龙凯时药效部先进的CognitionWall Discrimination learning影象功效跟踪测试系统，24h的不中止跟踪测试，可以有用的判断出尚处于疾病早期阶段的阿尔茨海默症的转基因小鼠的影象功效改变，并且扫除了Morris水迷宫应激滋扰和短时间测试的劣势。
“立防立治，无问早晚（never too early，never too late）”， 是由中国晚年保健协会阿尔茨海默病分会（adc）宣布的2023年天下阿尔茨海默病月主题，聚焦于认知障碍危险因素筛查与干预、聚焦于降低危险因素在未病先防、既病防变、瘥后防复中的起劲意义。我们呼吁社会公共科学应对阿尔茨海默病，集结全社会实力开发更多、更好的药物，给天下老人一个康健、清静的晚年，让人类都可以智慧地老去！
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