EN
营业咨询
中国：
Email: marketing@medicilon.com.cn
营业咨询专线：400-780-8018
（仅限效劳咨询，其他事宜请拨打川沙总部电话）
川沙总部电话: +86 (21) 5859-1500
外洋：
+1(781)535-1428(U.S.)
0044 7790 816 954 (Europe)
Email:marketing@medicilon.com
当一种质料药完全或部分以固体状态保存于药品中时，其物理状态(晶习、晶型、颗粒巨细、粒径漫衍)在开发、制剂以及产品整个生命周期内爆发转变是不可接受的 。这适用于所有固体制剂、半固体制剂、混悬剂以及固体疏散体 。
药物的固态形式差别可能具有差别的物理和化学性子，例如：群集性子（密度、吸湿性等）、热力学性子（消融度、熵焓、自由能等）、光学性子、动力学性子（消融速率、稳固性等）、外貌性子（晶习、外貌自由能等）、机械性子（流动性、压缩性等） � ？赡芏灾ち弦┘爸萍恋奈裙绦浴⒅萍恋纳ひ铡⑷艹龆燃吧锸褂枚鹊缺⒂跋�，进而可能影响药物的清静性、有用性和质量可控性 。
羁系机构要求对药物的多态性举行彻底的筛选，要求药企对其中一种形式或划定的混淆形式做出经证实的选择 。美国药监局（FDA）和中国药监局（NMPA）在药物申报中对此提出了明确划定，要求对药物多晶型征象举行研究并提供响应数据 。药物固态研究可作为提高药物成药性、降低开发危害、包管产品质量和建设有用专利壁垒等的主要手段，固态形式是毗连药物分子与药品的桥梁 。因此，开发“准确”的固体形式关于产品的乐成至关主要 。
首先，当临床前候选化合物PCC确定之后，需要思量的第一个问题是开发盐、共晶照旧游离态 ？在立异药的研发历程中，早期非临床评价时代，以抵达动物给药的袒露量为目的，若游离态形式已经可以知足要求且物理化学性子稳固，则没有须要开发盐型 �；诳⒌慕嵌�，API越“简朴”关于制剂的一系列工艺开发放大及生产越有利益 。游离态直接举行晶型研究的条件是需要对该自由碱有周全清晰的认知，举行系统周全的理化性子表征，识别出化合物的特点，以判断该其是否适合举行后续的制剂开发 。
若游离态稳固且生物使用度高，那么直接举行晶型研究即可 。由于成盐或共晶通常需要在合成中增添一个特另外生产工艺办法，并且由于盐或共晶体的分子量总是高于游离态分子，对离子使有用活性因素含量降低，另外尚有就是对离子的潜在毒性等，因此只有当盐或共晶与游离酸/碱相比具有显着的优势时，才会选择它们 。通常，若是游离酸/碱至少具有以下不良性子之一，则选择盐或共晶:
?消融度低
?结晶度低或者无法结晶
?熔点低
?高吸湿性
?生物使用度欠好
?化学不稳固
?非理想的固体形式，如隧道水合物或保存互变多晶型（转变温度靠近室温），无水物和水合物互变（转变湿度在一样平常湿度规模）
?知识产权问题
差别的开发阶段可以举行差别的筛选事情，建议在临床前的药学研究（比照品、标样的合成与标化前）确定盐型和热力学稳固晶型 。在药物举行IND申报前确定盐型，由于差别的盐型属于差别新化学实体（NCE），在研究后期举行盐型转变，可能要面临杂质谱的转变、制剂处方的重新开发和稳固性的重新考察，甚至临床方面的桥接，如毒理桥接，生物等效性桥接等 。晶型的筛选及最终确定章是紧随着盐型筛选事情，但需要注重的是NCE从研发到上市可能需要经由多轮的晶型筛选 。
临床前阶段的晶型筛选是为了快速确定后续制剂开发所用的晶型，使用该晶型加速临床样品研发及生产 。随着产品工艺开发的深入，尚有可能需要在临床I期或是临床II期阶段，需要举行更普遍的筛选 。首先是出于专利申请的思量；更主要的是使用这段空档时间审查有无更稳固的晶型 。
由于临床前阶段API的量和纯度，限制了无法在该阶段完成普遍的晶型筛选，且多晶型的泛起受化合物纯度影响，若基于临床I期/II期的具有代表性且化合物纯度更高的批次，对起始物举行筛选，则可能会找到更稳固的晶型 。杂质可以通过影响成核和生长速率来影响它们在溶液和悬浮液中的动力学稳固性 。因此，用早期批次的仍含有许多杂质的质料药举行的多晶型筛选可能与用较晚、较纯的批次举行的筛选获得差别的效果 。在特殊糟糕的情形下，在起源筛选中可能没有发明优势的固态形式 。因此，建议用最终GMP生产的一批具有待上市产品的杂质特征质料药，至少重复有限的多晶型筛选 。
以什么样品的固态形式举行开发（热力学稳固晶型或亚稳晶型）：通常是选择热力学稳固晶型开发，由于在没有溶剂和湿度的情形下，室温下热力学稳固的晶型是唯一包管不会转晶的晶型 。虽然这不是绝对的情形，好比以下缘故原由，可能会选择亚稳晶型开发 。
?稳固晶型的消融度和生物使用度太低
?所需高消融速率的速释剂
?差别的多晶型物具有差别的机械性能，例如硬度、粉末流动性、可压缩性和粘合强度 。一个著名的例子是对乙酰氨基酚，其中热力学稳固形式（单斜晶型 I）不可压制成稳固的片剂，而亚稳型 II（正交晶型）可以，由于它在塑性变形方面体现出更有利的特征 。
?稳固晶型制造难题
?IP问题
?由于拓扑化学因素，热力学稳固晶型的化学不稳固性定
药物固态开发，开发到什么水平，开发的质量怎样评估，通常只需要问自己以下几个问题：那种晶型应该用于开发，这种晶型是否能够可靠的生产出来，怎样确保在配方和产品的保质期内不爆发不希望爆发的转变?若是以上问题都能很好的回复，那么，恭喜你，你开发的固体形态基本没问题 。
?药物开发必需周全筛选和充分评估药物的多晶型征象，确定优势盐型和优势晶型，以助药品在临床上实现最佳体现 。
?在新药开发的历程中，药化阶段确定PCC之后，快速拿到足够用于固态研究样品，尽快确定开发的优势盐型和优势晶型有利于推进药物IND阶段的研发进度，加速IND申报 。
?怎样普遍地开展固体形态的筛选是一个难题的决议 。很是普遍的筛选会获得更好、更清静的产品和普遍的专利�；�，同时增添开发本钱 。筛选的计划设计至关主要，以最少的实验事情，探索出尽可能多的形式 。
?无论举行何等彻底的筛选，仍然保存一个不可阻止的问题:是否真的找到了最稳固的形式 ？没有科研职员或专家学者能够给出100%确信的谜底，由于亚稳态晶型可能在相对较长的时间内坚持其动力学稳固性 。
?从统计学的角度来说，盐型/晶型不爆发改变，险些不保存，更不切合热力学纪律药物固态研发团队事情的焦点在于：尽可能镌汰盐型/晶型在后期开发中爆发改变的危害 。
[1] Drugs and the pharmaceutical sciences, Vol. 192
[2] Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Solid Form and Drug Development
[3] Pharmaceutical Salts and Co-crystals
[4] Crystallization of Organic Compounds
美研|CMC系列回首
川沙总部
地点: 上海市浦东新区川亨衢585号
邮编: 201299
电话: +86 (21) 5859-1500（总机）
传真: +86 (21) 5859-6369
外洋：
Email:?marketing@medicilon.com
Tel: +1 (617) 888-9294(U.S.)
Tel: 0044 7790 816 954 (Europe)
Tel: +82 70-8269-5849 (Korea)
Tel: +81 80-4421-6898 (Japan)
