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“乘风破浪”最近制造了不少国民话题 ，一再登勺嫦妊吸引人的眼球。然而能乘风破浪的不但姐姐 ，在医药圈里 ，2022年核酸药物的翻红亦是家喻户晓 ，令人瞩目。
回首核酸药物的成名史 ，闪光点和波折配合谱写出独属于她的璀璨乐章：
1961年 ，mRNA作为遗传物质转达信息的机制被发明 ，这一完善模拟并演绎的先天为她日后生长为实力派演员打下了必不可少的基��；
1978年 ，她推出了看法为反义寡核苷酸ASO的作品 ，惋惜该作品因逾越时代而没有迅速翻开市场 ，却不故障其成为不少人心中的经典之作；
此后数十年中 ，受限于免疫原性的政策打压和递送系统的曝来临低 ，她徐徐消逝在了公共的视线中。
人们说 ，她被雪藏了。但她与没有放弃她的团队和粉丝一起 ，在续写一个事业！
图1 核酸药物的生长历程[1]
1990年 ，她的Aptamer在小鼠群体中乐成表达 ，引起重大回声 ，标记着她踏出了复失事业的第一步；
1998年 ，她一经的经典之作ASO获批上市走向公共 ，同时她也开发出了新的专长RNA滋扰手艺 ，获得了更好的资源和时机；
2006年 ，依附着RNA滋扰手艺 ，她再一次登上了诺贝尔奖的颁奖台 ，正式宣告她的王者归来；
2020年 ，BioNtech与Pfizer联合出品的首个mRNA新冠疫苗拉开了新时代的帷幕 ，她就是所有人瞩目的明星；
2022年 ，Moderna用净利润122亿美元的财报数据证实了以mRNA疫苗为代表的核酸药物的市场价值……
就像多年沉淀种下的种子终于效果 ，近年来多款重磅作品如雨后春笋般相继问世 ，核酸药物终于在21世纪迎来了自己的高光时刻。
图2 阻止现在全球已获批的核酸类药物列表（数据泉源：科睿唯安）
能获得云云耀眼的成绩 ，离不开核酸药物自身唯一无二的特点和优势。
候选靶点富厚
她涉足领域极其普遍 ，并不拘泥于简单气概 ，熏染性疾病疫苗（预防性疫苗）、肿瘤治疗（治疗性疫苗）、卵白替换疗法（治疗性药物）均有涉猎。
这是由于核酸药物作用的基来源理遵从碱基互补原理对表达相关卵白质的基因 ，换而言之 ，任何由特定基因表达引起的疾病都可以通过核酸药物举行靶向治疗。并且与小分子化药和抗体药物相比 ，核酸药物没有靶点无法成药的限制 ，对细胞内外和细胞膜卵白均可施展调理作用。大宗没有对应药物的靶点化作级级台阶 ，为核酸药物铺出一条加冕为王的星光大道 ，她 ，拥有无限可能。
分子设计便捷
她还以效率高著称 ，往往能够有的放矢 ，事半功倍。
核酸药物的设计挣脱了古板药物需要大规模筛选和优化的漫长周期 ，只需要知道靶点基因的碱基序列 ，凭证互补原则设计即可 ，极大加速了药物研发和商业化的历程。
图3 核酸药物的研发战略与古板药物研发相比越发快速直观[2]
药物作用长效
她的作品撒播度广 ，总能留下深远的影响 ，耐久不衰。这一特点在siRNA药物也有体现 ，就算靶标被降解后 ，RNA诱导的默然复合体（RISC）依然可以循环事情 ，使得核酸药物在细胞内较长时间地施展作用 ，延伸给药周期 ，不易爆发耐药性。
只管云云 ，核酸药物的斗争路上也不是一帆风顺的 ，幸亏朱紫相助 ，才得以再次扬帆起航。第一个朱紫就是化学修饰手艺。核酸药物早年的受众回声风评并不稳固 ，极易被扫除降解 ，口碑很难发酵 ，幸亏化学修饰手艺泛起为她举行了优化包装 ，对容易“招黑”的碱基、糖环和毗连基团磷酸稍作刷新 ，从而战胜核酸药物的不稳固性 ，并增强了某些优势和功效。
图4 化学修饰手艺对核酸药物的影响
磷酸骨架：针对磷酸骨架最常用的化学修饰是硫代磷酸 ，即将核苷酸中磷酸骨架中的一个非桥氧用硫举行替换 ，可以对抗核酸酶的降解 ，提高核酸药物在人体内的稳固性。并且该刷新可增强其与血浆卵白的连系能力 ，降低肾脏扫除速率 ，提高半衰期。
核糖：对核糖结构的刷新属于第二代化学修饰手艺 ，常见的要领有2'-F、2'-OMe和2'-MOE等 ，这些刷新可以增强其与互补核苷酸链的连系能力 ，大大提高了核酸的稳固性和整体半衰期。
核糖五元环：第三代化学修饰手艺是对核糖五元环举行刷新 ，包括LNA、PNA、PMO ，这些刷新使核酸药物与一些基团举行共价 ，在增强核酸药物对核酸酶的对抗、提高亲和力和特异性的同时 ，也提高了核酸药物进入细胞的效率�；奘尉拖袷呛怂嵋┪锏牧际σ嬗� ，指导并资助她通过“生物剖析”审核 ，在稳固性、免疫原性、整体半衰期等重重关卡中获得不俗的效果 ，也为核酸药物后期成药打下了却实的基础。
第二个朱紫是药物递送手艺。药物递送系统的刷新对核酸药物的生长是意义重大的一步 ，他们就像核酸药物的经纪人一样 ，安排的通告妄想能有用提高核酸药物关于受众的曝光度 ，护送核酸药物能清静顺遂抵达运动所在 ，提高核酸药物进入细胞的效率。
图5 在脂质纳米颗粒的�；は� ，核酸药物的转达效率更高[3]
只管递送系统极大增进了核酸药物的生长 ，由于脂质类递送系统（LNP）体积较大 ，容易进入肝、肾的逍遥较大的组织 ，且依然保存免疫原性 ，现在最常用的递送系统是GalNac偶联手艺。例如Alnylam公司加入开发的3款已经上市的siRNA药物都是基于GalNAc偶联手艺递送系统开发的。
然而 ，翻红的热度是否能够经由时间和市场的磨练 ，成为能够登顶成团的冠军 ，还需要经由磨砺和磨练。除了上文中提到的“生物剖析”外 ，核酸药物还要面临“临床前研究”审核制度 ，尚有“药效评价”、“药物清静性评价”共三个大偏向的成团审核 ，只有在审核中取得了优异的效果 ，核酸药物才华登顶夺冠 ，顺遂成药。
图6 核酸药物的QPCR基因表达检测手艺（图源尊龙凯时）
另外 ，核酸药物以内吞体进入细胞的机制碰面临的逃逸问题仍是核酸药物“出圈”的瓶颈。虽然已经有使用蜂毒素、CPP、氯喹等的解决计划 ，但都由于毒性清静问题而停留。因此内吞体逃逸就是核酸药物耀眼机缘眼前最大的挑战 ，也是我们需要关注和讨论的话题。
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参考文献：
[1] Sahin, U., Karikó, K. & Türeci, ?. mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov 13, 759–780 (2014). https://doi.org/10.1038/nrd4278[2] Mollocana-Lara EC, Ni M, Agathos SN, Gonzales-Zubiate FA. The infinite possibilities of RNA therapeutics. J Ind Microbiol Biotechnol. 2021;48(9-10):kuab063.
[3] Aldosari et al., (2021). Lipid Nanoparticles as Delivery Systems for RNA-Based Vaccines. Pharmaceutics, https://doi.org/10.3390/pharmac
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