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克日 ，FDA更新了《人用药物中亚硝胺杂质控制》指南的新版本 ，为生物医药行业关于亚硝胺杂质研究提供了更明确的指导。随着全球羁系机构针对亚硝胺杂质的羁系力度一连增强 ，研发职员需要越发药物清静的危害评估 ，并从源头上控制其爆发。亚硝胺杂质的爆发与合成工艺蹊径亲近相关 ，尊龙凯时云课堂携手履历富厚的肜祺先生 ，和您一起解决探索亚硝胺杂质剖析的常见问题。
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1 LC-MS仪器剖析要领迅速度是不是很能难抵达要求 ，不可用于亚硝胺基因毒性杂质要领开发？
肜祺：凭证现真相形 ，亚硝胺杂质的检测限度通常很是低 ，一样平常在ppm或ppb级别 ，关于LC-MS来说 ，这样的迅速度要求可能凌驾了它的能力规模。这时可以选择MS-MS联用或高区分质谱手艺来举行研究。
在某些情形下 ，若是API的日摄入量很低 ，且亚硝胺杂质的限度能够控制在100 ppm以上ppm水平 ，LC-MS也有可能被用来检测亚硝胺杂质。
2 若是没有亚硝胺标品的情形下怎样举行研究？
肜祺： 在LC-MS或GC-MS要领开发历程中 ，针对差别亚硝胺化合物 ，其吸收和响应特征是保存差别的。因此 ，为了确保剖析的准确性和重现性 ，开发专属的检测要领是很是须要的。这通常需要亚硝胺的标准品来举行要领的建设和验证。
然而 ，在研究历程中 ，若是亚硝胺的标准品难以获得 ，或者通过多种实验仍无法获得稳固的标准品 ，这可能从侧面反应出在正常条件下 ，API中亚硝酸类杂质的保存概率较低。在这种情形下 ，可以在资料中举行详细的形貌和论证 ，说明由于亚硝胺标准品难以获得 ，从而推断其爆发的危害较低。在这个情形下 ，可以不必举行深入的要领开发。
3 IND阶段就要完成亚硝胺杂质研究吗？
肜祺：在IND阶段 ，关于基毒杂质的研究 ，尤其是亚硝胺这类突变杂质 ，现在各人的要求越来越严酷和完善。关于非癌症治疗药物 ，评审先生通� ；嵋笤贗ND阶段就最先对突变杂质举行起源研究。亚硝胺杂质由于其潜在的致癌危害 ，属于ICH M7(R2)指南中提到的“关注行列”物质。因此 ，在IND阶段举行起源评估是很是须要的。
后续在NDA阶段 ，由于工艺可能会有所调解 ，因此IND阶段关于突变杂质的评估可能不需要过于深入 ，举行起源的评估和控制就可以。
4 亚硝胺杂质要领开发有没有推荐的色谱柱?
肜祺：凭证一样平常项目情形 ，我们通常使用标准的十八碳色谱柱来检测亚硝胺等化合物 ，这些色谱柱能够高效地疏散并检测目的化合物。也需要凭证详细项目的化合物的特征和疏散需求 ，选择最合适的色谱柱 ，确保剖析效果的准确性和可靠性。
5 若是多批样品中检测出10%限度以上的亚硝胺杂质 ，质量标准中亚硝胺限度是否可以按盘算出的单个亚硝胺限度举行制订？
肜祺：若仅有1个亚硝胺杂质检出为10%限度以上 ，则可按盘算出的单个亚硝胺限度设定质量标准 ；若多个亚硝胺杂质均为10%为了不凌驾ICH M7(R2)指南中概述的1:10万的可接受危害水平 ，有两种要领被以为是可接受的:
1. 所有确定的n -亚硝胺的逐日总摄入量不凌驾确定的最敏感的n -亚硝胺的限度 ；
2. 所有确定的n -亚硝胺盘算的总危害水平不凌驾十万分之一 ；
2.1 牢靠要领：对单个亚硝胺设定牢靠的限度 ，不需要对总n -亚硝胺设定限制。每种n-亚硝胺的限量应按其限度的百分比设定 ，使每种指定亚硝胺的限度百分比总和不凌驾100% ；
2.2 无邪要领：每种n-亚硝胺按盘算出的限度设定标准 ，并要求对总n-亚硝胺划定特另外限量为每种指定亚硝胺的限度百分比总和不凌驾100%。详见EMA亚硝胺问答Q10。
6 使用EP或USP的原检测要领 ，要领是否可以不必验证？
肜祺：使用EP、USP的原检测要领 ，需要举行要领确认 ，确认检测实验室可知足迅速度、线性、准确度等的需求 ，以确保检测效果的可靠性。
7 什么情形下需要做增强AMES试验？
肜祺：若不可在权威机构数据库中检索到已识别出的n-亚硝胺杂质的毒理数据 ，可用增强AMES试验、体内致突变试验等确证该n-亚硝胺杂质的活性 ；尤其是在样品中该亚硝胺杂质检出量凌驾凭证通例方法（如致癌效力）盘算出的限度时可以举行。
可是关于亚硝胺杂质检出量凌驾凭证通例方法盘算出的限度时 ，首先需要确认其泉源 ，只管从源头举行去除 ，接纳阻止为主 ，控制为辅的控制战略。
无论您是制药行业的资深专家 ，照旧对前沿医学手艺充满好奇的新晋学习者 ，尊龙凯时云课堂都将为您洞开一扇通往药物研发未来的大门。若是您有想要相识的热门主题或者对临床前研究的效劳感兴趣想在云课堂听到详细的先容 ，接待留言或者提问。
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