老药新用肺癌靶向药物将迎来2.1时代
配景手艺
到现在为止，在癌症治疗的手艺领域中一共泛起了三次历史上的奔腾，第一次奔腾是从1943年最先，以种种细胞毒化疗药物为主要治疗手段的1.0时代 。第二次奔腾是从1990年最先研究，在2000年以后最先在临床上使用，至今已获得普遍应用的靶向药物 。随着第一个抗癌靶向药物伊马替尼在市场和临床实践中的强势体现，抗癌治疗的2.0时代被揭开序幕 。第三次奔腾是免疫疗法的泛起，这些药物通过激活人体自身的免疫系统来对抗癌细胞，在晚期非小细胞肺癌的治疗中，免疫治疗将5年生涯率从以前的4%提高到16%，并且免疫治疗理论上对多种癌症有用，这也是被医学界称之为“神药”的缘故原由 。
与化疗药物相比，靶向药物可以选择性的作用于癌细胞，阻止化疗药物因作用于所有细胞(包括正常细胞和癌细胞)带来的较强的毒副作用 。在肺癌治疗领域内，EGFR是首个被发明的高价值靶点，当人们发明表皮生长因子受体(EGFR)突变与肺癌肿瘤细胞增殖亲近相关以后，非小细胞肺癌的精准治疗时代正式开启 。之后，针对EGFR、ALK、MET、ROS1、BARF等靶点的肺癌药物陆续被开发上市 。尤其是针对EGFR的靶点药物研究更是多点着花、各处效果 。一代药物有吉非替尼、厄洛替尼、� ？颂婺�，二代药物有阿法替尼、达克替尼，三代药物有奥希替尼 。这些药物无论是用于一线照旧二线治疗，均击败了基于铂剂的双药化疗等标准疗法，疗效和清静性方面都具有充分的循证医学证据(INTEREST、IPASS、FIRST SIGNAL、WJTOG3405、NEJ002、TOPICAL、TORCH、OPTIMAL、EURTAC、AURA、AURA2 、AURA3、FLAURA) 。1至3代EGFR-TKI的反应率高达50-80%，奥希替尼更是种种光环傍身，由于首次解决了一、二代药物获得性耐药的问题，成为美国FDA批准最快的抗癌药物，在审批速率远缺乏西欧国家的我国，更是创立了历经7个月的审评时间就被CFDA批准上市的纪录，奥希替尼在出生以后更是横扫千军，2017 EMSO果真了奥希替尼与一线靶向标准疗法(吉非替尼和厄洛替尼)头对头的研究效果，奥希替尼长达18.9个月的PFS以及更好的清静性(三级以上的不良事务爆发率，奥希替尼34% VS 标准EGFR-TKI 45%)更是在医学界备受瞩目 。现在，以上这些靶向药物主要是应用于局部晚期(ⅢB期)和晚期(Ⅳ期)的非小细胞肺癌(这些靶向药物在美国上市的时间和对应的靶点见表1)，早期、中期、中晚期的非小细胞肺癌仍然以术后辅助化疗为主要治疗手段，由于化疗副作用很大，许多体力较弱患者很容易泛起不耐受的情形 。
老药新用，肺癌靶向治疗提前至II–IIIA期
对肺癌一定要先分期后治疗，由于准确分期是准确诊疗的基础，最新的肺癌分期仍然是基于TNM 。肺癌可以分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期，凭证临床体现，早期(Ⅰ期)—有肿瘤，但无转移、无浸润；中期(Ⅱ期)—泛起胸膜浸润；中晚期(Ⅲ期)—泛起颈部淋巴、纵膈淋巴、肺门淋巴等一处或多处转移；晚期(Ⅳ期)—泛起脑、骨、肝、肠等一处或多处转移 。由于复发率高，II–IIIA期非小细胞肺癌的5年生涯率仅约40%，非小细胞肺癌术后的辅助化疗虽然能够延永生涯，可是5年生涯率仅仅延伸5%，70-80%的患者并不可从辅助化疗中获益 。
由于辅助化疗获益有限并且毒性较大，而EGFR突变频率在亚洲人群中最高 �；诖�，研究者提倡了多项术后靶向药物辅助治疗相关研究，但临床研究的希望并不是一帆风顺，早期开展的BR19试验评估了吉非替尼在完全切除的IB期–IIIA期非小细胞肺癌的辅助治疗效果，研究批注，与慰藉剂相比，吉非替尼组的无病生涯期和无希望生涯率均未有所改善 。另一项针对厄洛替尼的研究(RADIANT)获得了同样的效果，RADIANT是一个国际多中心，随机，双盲，慰藉剂比照研究，患者为携带EGFR基因突变的完全切除的IB-IIIA期非小细胞肺癌 。共有973个来自19个国家204其中心的完全切除肿瘤的病人，患者以2:1的比例被分派到厄洛替尼组(150毫克，逐日一次)或慰藉剂组，一连给药2年 。分层因素包括肿瘤分期、组织学、既往辅助化疗、吸烟状态、EGFR扩增状态和国家 。主要终点是无病生涯期(DFS)；次要终点为总生涯期(OS)和EGFR突变的肿瘤患者的DFS和OS 。在DFS方面，厄洛替尼组和慰藉剂组无统计学差别，在EGFRm阳性组，虽然厄洛替尼DFS数据更优(中位数，46.4 v 28.5个月；危害比，0.61；95% CI，0.38到0.98；P=0.39)，但无统计学意义，总生涯的数据尚未成熟 。EGFRm阳性的患者需要做进一步评估 。
在履历了前方的一再失败以后，研究者们驻足反思，再次上路 。后续的研究发明，吉非替尼作为术后辅助治疗，疗效优于基于铂剂的双药化疗标准疗法 。研究效果来自一项随机、开放的三期临床研究CTONG1104，比照了辅助吉非替尼治疗和辅助长春瑞滨联合顺铂治疗两者的疗效 。在这项研究中，共筛选483例患者，入组222例患者(55名不切合入组标准，206名是EGFR野生型或EGFR状态不可通过中心实验室测试确认)，以1:1的比例随机分派到吉非替尼组(G组)和长春瑞滨联合顺铂组(VP组) 。中位随访时间为36.5个月(IQR23.8–44.8) 。吉非替尼组的中位DFS(28.7个月[95% CI 24.9–32.5])显着优于长春瑞滨联合顺铂组(18.0个月[13.6–22.3]；危害比为0.60, 95% CI 0.42–0.87；p=0.0054) 。清静性评估在随机入组并至少接受过一次治疗的患者中举行，G组(n=106)中，最常见的3级或3级以上的不良事务为丙氨酸转氨酶和门冬氨转氨酶升高(2%)，VP组无该不良事务 。在VP组(n=87)中，最常见的3级或3级以上的不良事务是中性粒细胞镌汰(34%)，G组中性粒细胞镌汰为0，白细胞镌汰(VP组，16%与无，G组)，吐逆(VP组，9% vs 0，G组) 。严重的不良事务，7% (G组) vs 23% (VP组) 。吉非替尼组无间质性肺病，无与治疗相关的殒命事务 。G组仅有5人不接受治疗，VP组多达23人，吉非替尼的依从性显着更好 。
以上的数据均批注，对完全切除的II–IIIA期(N1–N2)EGFR突变的非小细胞肺癌患者，相比于长春瑞滨联合顺铂辅助治疗，吉非替尼辅助性治疗的DFS显着延伸 。并且毒性更小和生涯质量显着改善，辅助性吉非替尼已经成为一种很是有潜力的治疗要领 。然而，吉非替尼在24个月之后的获益可能是有限的，总体生涯数据尚未成熟 。
肺癌靶向药物迎来2.1时代
在非小细胞肺癌术后辅助治疗中，DFS通常是最主要的疗效指标 。DFS被Ramaswamy等多名ASCO国际专家一致以为是比总生涯期更要害的指标 。而PFS则是晚期肿瘤疗效评价的主要指标 。CTONG1104是首个头对头三期临床试验并证实晰：辅助治疗完全切除的II–IIIA期(N1–N2) EGFR突变的非小细胞肺癌患者，与双药化疗相比，吉非替尼在DFS延伸、毒副作用降低、生涯质量改善等方面都具有显着的优势 。笔者会继续关注临床试验的希望情形 。别的，其他EGFR-TKI在此方面的研究也正在布线 。若是CTONG1104研究的总生涯数据并没有显示出两组疗法的差别 。来自正在举行的ALCHEMIST (NCT02193282)和ADAURA (NCT02511106)试验将会揭晓靶向药物辅助治疗是否可以带来总生涯获益 。总之，此项研究效果在肺癌靶向治疗领域可谓是不小的突破，意味着EGFR-TKI靶向药物可扩展用于更多EGFR突变的非晚期肺癌群体，其2.1时代即将到来 。
参考文献
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