浅谈：立异药物IND申请之药学研究

2018-02-28

会见量：

立异药物的开发是一个极具探索性的研究历程，其通常由未知最先，基于未被知足的临床需求，去开展药物筛选与发明的事情。差别于仿制药，立异药物的研究，是随着差别阶段而逐步深入睁开的，每阶段研究的深度通�；岫杂ψ畔煊Φ纳笃姥峡硭�，从而阻止不须要的太过开发，以节约各方面的资源。在我国，立异药物的开发，虽起步较晚且尚不可熟，但整体趋势正在追赶西欧日，每个环节细节也都在完善当中，如下面要聊的IND申请中的“药学研究”，就是其中之一。

美国FDA&立异药IND阶段-药学研究

1. FDA关于IND阶段药物的审评指南

早在1995年，美国食物药品监视治理局的CDER和CBER便宣布了关于IND阶段的药物指南“Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Product”，该指南剖析了21 CFR中312.22和312.23关于最初进入美国临床研究试验药物的数据要求，允许IND阶段提交的种种研究的数据及深度，具有极大的无邪性。
2003年，FDA又宣布了指南“INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies”，该指南进一步提供申请人(IND阶段)关于II期/III期临床化学、生产、CMC信息等内容的相关建媾和要求。
2008年，FDA宣布指南“CGMP for Phase 1 Investigational Drugs”，该指南详细叙述了Ⅰ期临床试验样品生产落实cGMP的问题，建议接纳药物质量控制(QC)原则作为cGMP的一部分，从而包管Ⅰ期临床试验样品的质量和清静性。
2013年，FDA再次宣布指南“Investigational New Drug Applications (INDs) - Determining Whether Human Research Studies Can Be Conducted Without an IND”，该指南旨在资助临床申请人确定新药IND申请下，涉及相关的研究是否必需被研究，如21 CFR 312部分；并详细说明晰何时需要IND申请，何种情形不需要IND申请，确定了一定的适用规模。

2. IND药学部分-分块细述

凭证美国FDA宣布的相关指南的详细内容，在差别临床申报阶段，其对立异药物-药学部分的质料药、稳固性、质量、制剂等内容，具有详细的分段研究要求，详情如下：
☆质料药部分
☆☆I期临床
制备工艺~提供合成工艺研究的简要总结，说明现有试制规模，合成蹊径图中建议明确各办法的反应条件、所用试剂、溶剂、催化剂等，建议最先关注对要害起始质料的质量数据积累；因精制工艺的差别可能影响产品的杂质谱、晶型、粒度等，需注重说明粗品的纯化/精制要领。
特征判断~此阶段提供支持化学结构的起源研究数据即可；说明可能影响清静性的理化性子，如消融性(差别pH溶液中)、粒度、晶型等。建议在早期临床阶段即确定药用晶型，但粒度还需要连系临床研究的推进一直积累数据。
☆☆II/III期临床
制备工艺~提交制备工艺的转变及相关研究资料，评估变换对产品的质量和清静性的影响；关于包管产品清静性的生产办法(如发酵产品的纯化办法)的历程控制应有清晰形貌；提供起始质料的质量控制信息(泉源、剖析要领、检测效果)，关于结构重大的要害起始质料应提供详细生产工艺信息；提供要害办法、中心体的控制信息。
特征判断~提供合理支持药物化学结构的证实，单晶X衍射、构象剖析等可在III期提供；连系临床试验制剂的剂型特点和药物特征，提供进一步完善的质料药理化性子信息，包括消融性、晶型、粒度、渗透性、旋光性、引湿性、分派系数、电离常数等，关于口服固体制剂，建议尽早研究其质料药的渗透性，相识其BCS分类，对制剂处方工艺开发以及体外释放要领的建设很有资助。
☆稳固性研究
☆☆I期临床
提供已有的稳固性试验效果、后续的稳固性研究妄想；关于复溶、稀释或混淆后多次应用的制剂，应开展使用中的稳固性研究；建议开展影响因素等试验，以相识药物的内在稳固性情形、潜在的降解途径，资助稳固性试验条件的选择、剖析要领的考察。已有的稳固性研究效果应支持拟举行的临床研究，包管制订临床试验时代药品质量的稳固。
☆☆II/III期临床
总结已获得代表性批次的稳固性试验数据；形貌质料药化学和物理敏感性，如光敏感性、吸湿性等，潜在的降解途径。I、II期临床试验通常周期较长，而拟用于临床试验样品的稳固性考察时间很有限，建议可提交相关的支持性研究数据，例如临床前或早期临床试验的处方、工艺相似批次以及批量较小批次等的稳固性研究效果。进入III期临床后通常应凭证指导原则要求开展稳固性试验，以利便NDA的申报。
☆质量部分
☆☆I期临床
列出质量标准的项目、要领和可接受限度。建议对涉及清静性的有关物质、遗传毒性杂质等检测要领的适用性举行起源验证，起源界定杂质谱；制订限度应基于已有批剖析数据的积累，临床样品的杂质水平不得凌驾动物清静性试验数据所支持的响应杂质的水平；提供已有批次(如清静性评价、稳固性试验等)和拟举行临床试验批次(若有)的批剖析数据。
☆☆II/III期临床
提供剖析要领部分验证效果摘要(可列表，如专属性、细密度、准确度、线性、定量限/检测限等)；继续举行杂质谱的判断；对证料药合成工艺变换爆发的新杂质和制剂中新发明的降解产品举行定性和定量研究，建议申报I、II期临床时确定质料药主要杂质以及制剂的主要降解产品；重新评估先前I期或II期的质量标准和可接受限度，凭证目今的研究阶段进一步评估和调解。关于难溶性口服固体制剂，建议积累制剂所用质料药的粒度漫衍数据，建设药物开发早期、后期获得数据与体内疗效的相关性；建设溶出度/释放度要领，连系药物特征选择介质和试验要领，建议对临床前试验样品、各期临床试验样品、稳固性试验样品的溶出/释放行为举行考察，建设药物开发早期、后期获得数据与体内疗效的相关性。提交各项临床试验样品的批剖析数据。
☆制剂部分
☆☆I期临床
通常接纳的剂型较量简朴，例如口服制剂接纳粉末装胶囊，或者制备成混悬液、溶液等，以利便剂量探索，此阶段的剂型和处方工艺还保存很大的不确定性，不是药学评价的重点，重点是包管临床试验样品的稳固、清静。但关于无菌制剂，出于清静性的思量，应提供详细的灭菌/除菌工艺条件，制备工艺应能包管产品的无菌。应注重说明临床试验拟用制剂和毒理学试验所用制剂在生产、特征方面的差别，讨论这些差别对清静性可能的影响水平，总之，要包管用于临床前动物试验、临床试验等所用药物的质量具有可比性。别的要说明质料和制剂的制备历程是否显示出任何潜在的人体危害信号，若有，应对这些潜在的危险信号举行剖析，叙述监测妄想。
☆☆II/III期临床

提交I期或II期临床时代剂型、处方、工艺的转变及相关研究资料，溶出行为等质量特征可能具有潜在临床相关性，请关注变换对这些质量特征的影响，评价早期临床试验制剂与后续拟使用制剂的相关性。关于I、II期申报，如已明确要害生产办法，应纪录要害办法的控制和中心体的控制信息。III期临床试验是确认药品清静性有用性最主要的试验部分，I、II期临床试验所用的样品是关联药品的清静有用性与产品质量属性的要害批次，关于未来新药上市申请(NDA)申报时制订周全的质量控制系统很是主要，建议高度关注I、II期临床试验样品的CMC相关信息。通常是凭证制订商业化生产来对 I、II期临床样品的生产和其他药学研究事情举行合理安排，只管阻止NDA之前再爆发影响产品质量的重大变换，增强对工艺控制信息、要害质量信息的网络。

中国CFDA&立异药IND阶段-药学研究

1. CFDA关于立异药IND阶段审评的相关政策

2012年5月，制订《化学药IND申请(I、II期临床)药学研究信息汇总表》、《化学药IND申请药学研究年度报告》，目的为利便立异药的药学审评以及临床试验时代后续药学研究信息的转动提交。
2013年2月，宣布《关于深化药品审评审批刷新，进一步勉励药物立异的意见》(国食药监注[2013]37号)，明确了勉励以临床价值为导向的药物立异、调解立异药物临床试验申请的审评战略、优化立异药物审评流程。
2015年11月，宣布《国家食物药品监视治理总局关于药品注册审评审批若干政策的通告》(2015年第230号)，强调在I期、II期临床试验完成后，申请人应实时提交试验效果及下一期临床试验计划。未发明清静性问题的，可在与药审中心相同后转入下一期临床试验。II/III期临床试验虽不再需要审批，但仍需申请人凭证立异药的研发纪律合理制订药学研发战略。
2016年6月，总局宣布《药物研发与手艺审评相同交流治理步伐(试行)》，其目的是建议申请人重视III临床前的药学相同交流会，并充分讨论III期临床样品的生产要求及后续的药学研发妄想，云云将有助于申请人在要害的III临床试验中获取充分的支持NDA的CMC数据。
2018年1月，宣布《新药I期临床试验申请手艺指南》，目的是明确新药I期临床试验的手艺要求，提高I期临床试验申报资料的质量；通过规范I期临床试验资料的数据要求，缩短新药研发周期，加速新药上市历程；资助新药注册申请人申请I期临床试验，提高新药研发与审评效率，�；な苁哉咔寰灿肴ㄒ�，包管临床试验质量。

2. 最新版《新药I期临床试验申请手艺指南》~药学研究相关内容

2018年1月，总局宣布了《新药Ⅰ期临床试验申请手艺指南》，对申请Ⅰ期临床研究的化学药品，需要提供下列药学研究资料，同时，凭证附件表格总结整理和提供化学药品Ⅰ期临床试验申请药学研究信息汇总表并电子提交。
☆质料药信息
☆☆生产厂商
应递交质料药生产厂商(包括生产、磨练)的完整地点。
☆☆制备工艺
应提供质料药制备工艺资料，包括反应流程图，注明工艺中使用的试剂、溶剂和催化剂等。关于接纳发酵工艺、提取工艺制备以及多肽、小分子核酸药物等，需要提供更多的制备工艺信息。关于无菌质料药需提供灭菌/除菌工艺和无菌包管步伐。
☆☆结构确证
应提供结构确证使用的要领、图谱及简要的结构剖析总结。
☆☆理化性子
应列出已研究的可能与制剂性能相关的质料药的晶型、消融度、渗透性、粒度等要害理化特征。如可能，列明差别介质(如差别pH)中的详细消融度数据。
☆☆质量控制
应提供起源的质量标准，说明检查项目、可接受的限度、剖析要领，提供代表性图谱。在药品开发初期，不需要提交周全完整的剖析要领验证资料，但至少应提供要领的专属性、迅速度等要害验证信息。应提供样品磨练报告书。提供要害研究批次(如用于清静性研究、稳固性研究、临床研究等)的批剖析数据。应提供起源的杂质谱剖析效果、潜在遗传毒性杂质控制战略和剖析信息�？刹握誌CH M7指南研究并提交报告。
☆☆稳固性
应提供质料药稳固性研究资料，列明接纳的剖析要领，可用列表形式递交接表性样品的起源数据及其他支持性稳固性研究数据，应提供要害项目的代表性图谱。稳固性数据应能支持新药的理化参数在妄想的临床研究时代切合要求，若是妄想的试验周期极短，可提供有限的支持性稳固性数据。在确保临床试验时代药物的稳固性的基础上，逐步积累稳固性数据，支持进一步的临床开发。
☆☆包装及贮存
应列明的直接接触包装质料及贮存条件。
☆制剂信息
☆☆剂型及产品组成
应列表说明制剂的处方组成及用量，关于制剂工艺中使用但最终去除的组分也应列出。制剂中的辅料应切合药用要求；关于海内外制剂中尚未使用过的全新辅料，应举行关联申报。
☆☆生产厂商名称与地点
应递交临床试验用制剂生产厂商(包括生产、包装、磨练)的完整地点。
☆☆生产工艺和工艺控制
应提供生产工艺信息，包括工艺流程图。关于无菌制剂应提供灭菌工艺和无菌包管步伐；非通例工艺制剂应提供较详细的工艺形貌。
☆☆质量控制
应提供起源的质量标准。说明检查项目可接受的限度、剖析要领、代表性图谱。杂质报告方法可参照ICH Q3A和Q3B。应凭证剂型、产品特点等设置相宜的质控项目和剖析要领。关于以积累数据为目的，但不作为制剂放行条件的检测项目，应予以注明。在药品开发初期，不需要提交周全完整的剖析要领验证资料，但至少应提供要领的专属性、迅速度等要害项目的验证信息。提供要害研究批次(如用于清静性研究、稳固性研究、临床研究等)的磨练报告书。应提供制剂降解途径、降解产品的起源研究效果�？刹握誌CH Q3B。
☆☆稳固性
应提供制剂稳固性研究资料，列明接纳的剖析要领，可用列表形式提交接表性样品(如动物药理毒理学研究样品、拟用于临床试验的样品)的起源数据及其他支持性稳固性研究资料，应提供要害项目的代表性图谱。稳固性数据应能支持制剂的理化参数在妄想的临床研究时代切合要求，若是妄想的试验周期极短，可提供有限的支持性稳固性数据。
☆☆包装和贮存条件
应列明直接接触包装质料的信息和贮存条件。关于新质料、新结构、新用途的药包材，需提供信息并凭证要求举行关联申报。
☆☆其他
关于临床需要举行配伍使用及有特殊使用要求的制剂应提供相关稳固性实验效果。
☆慰藉剂信息
如临床试验计划中需使用慰藉剂，应提供慰藉剂的处方、生产工艺及生产厂的相关信息、质量控制和磨练效果等研究资料。

附：
化学药品Ⅰ期临床试验申请药学研究信息汇总表

1.基本信息

尊龙凯时 - 人生就是搏!

2.质料药信息

尊龙凯时 - 人生就是搏!

3.制剂信息

尊龙凯时 - 人生就是搏!

笔者感伤：

在做科研的历程中，有时我们会不清晰一件事情究竟做到什么水平，才是真正的适度...面临今天的审评态势，为了尽可能的知足审评中心的要求，我们往往会对某一阶段的药学研究，做出太过的投入。对此，无可厚非，事实面临前期巨额的投入，不可由于这“一点点”的药学研究数据，而延伸整个项目系统的历程...但笔者以为，太过的研发投入不但是对人力、物力等资源的铺张，背后透露的更是对项目、对科研、对药物研发的明确不敷。针对某一研发阶段，我需要获得怎样的数据支持，我又要投入多大宗的试验数目，诸云云类的问题，至心需要多多对自己提问，然后去解决它，当疑问越来越少之时，相信才会对项目的明确更为透彻，也许那时，才华真正离科学更进一步吧！拙见~

参考：
1.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071597.pdf
2.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070567.pdf
3.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm078933.pdf
4.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070273.pdf
5.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm229175.pdf
6. 化学药物(质料药和制剂)稳固性研究手艺指导原则(20150205)
7. 化学药物质料药制备和结构确证研究手艺指导原则(20070823)
8. 化药药品研究资料及图谱真实性问题判断标准(20100510)
9. 药物Ⅰ期临床试验治理指导原则(试行)(20111207)
10. CNKI-立异药药学研究的特点及手艺思量。

IND申请药学研究

【挑战】替换原研药：仿制药尚有几多路要走返回从“看法”到“获批”：药物研发快速入行有何秘笈？