注射剂一致性评价手艺要求征求意见！

2017-12-25

会见量：

12月22日，《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价手艺要求（征求意见稿）》在CDE官网挂网征求意见，时间阻止2018年1月25日。

关于具有完整和充分的清静性、有用性数据的，或被FDA橙皮书收载的已上市注射剂，按该手艺要求选择参比制剂，参照该手艺要求和海内外相关手艺指导原则开展一致性评价研究事情。

而关于不具有完整和充分的清静性、有用性数据的已上市注射剂，需开展药品再评价，详细步伐另行宣布。

已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价
手艺要求（征求意见稿）

一、申请人应周全相识已上市注射剂的海内外上市配景、清静性和有用性数据、上市后不良反应监测情形，评价和确认其临床价值。

二、已上市注射剂属于具有完整和充分的清静性、有用性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本手艺要求选择参比制剂，参照本手艺要求和海内外相关手艺指导原则开展一致性评价研究事情。申报资料名堂和内容参照CTD名堂要求举行整理。

三、已上市注射剂不具有完整和充分的清静性、有用性数据的，开展药品再评价。药品上市允许持有人凭证注射剂药品科学前进情形、批准上市时的研究情形、上市后一连研究情形等举行综合剖析，对其清静性、有用性和质量可控性举行再评价事情，详细步伐另行宣布。

四、参比制剂的选择
作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的清静性、有用性数据作为上市依据，切合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂：
（一）首选海内上市的原研药品；如原研药品海内未上市，应选择西欧日已上市的原研药品（关于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。若是原研药品在外洋上市的处方纷歧致，申请人凭证现有手艺要求举行评估，选择更合理的原研药品。
（二）在原研企业阻止生产的情形下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。
（三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。

五、处方工艺手艺要求

（一）处方
注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂响应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含通例的pH调理剂）或抗氧剂差别的处方，但需标注差别之处，叙述选择的理由，并研究证实上述差别不影响所申请产品的清静性和有用性。
辅料的浓度或用量需切合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。

（二）生产工艺
1、工艺研究
注射剂灭菌工艺的研究和选择应参考总局药品审评中心公布的《灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）》举行。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺要害办法和要害工艺参数。注重以下问题：
（1）过量灌装（overfill）：如原研产品保存过量灌装，仿制药的过量灌装宜与原研产品坚持一致，如纷歧致需提供合理性论证。
（2）注射剂生产中不建议使用活性炭。为了有用去除热原（细菌内毒素），需增强对原辅包、生产装备等的控制。
（3）凭证生产工艺举行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。凭证溶液的特点举行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。

2、工艺验证
（1）灭菌/无菌工艺验证
关于终端灭菌药品，至少举行并提交以下验证报告：
药品终端灭菌工艺验证；
直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证实资料；
包装密封性验证，要领需经适当的验证；
坚持时间（含化学和微生物）验证；
关于无菌灌装产品，至少举行并提交以下验证报告：
除菌滤器的细菌截留验证；　
如不接纳过滤除菌而接纳其他要领灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；
直接接触无菌物料和产品的装备、部件、容器密封系统的灭菌验证；
直接接触产品内包材的除热原验证或供应商出具的相关证实资料；
作育基灌装/模拟验证，并明确划定作育基灌装失败后需要接纳的步伐；
包材密封性验证，要领需经适当的验证；
坚持时间（含化学和微生物）验证。

（2）生产工艺验证
提供工艺验证资料，包括工艺验证计划和验证报告。特殊情形下，申请人可就工艺验证相关问题与一致性评价办公室举行相同。

3、工艺控制
基于上述无菌产品相关的验证效果，明确无菌工艺控制如灭菌参数（温度、时间、装载方法）/ 除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间、使用前后滤器完整性测试要领和吸收标准等），生产要害办法的时间限度/坚持时间限度，并对接纳除菌过滤工艺的料液微生物负载（除菌过滤前）举行通例中控监测，对终端灭菌的产品灭菌前样品的微生物负载举行放宽频率的监测。

4、批量
注册批样品应在商业化生产线上生产，批量应切合以下要求：3批注册批样品中至少有2批知足以下要求：（1）拟申报最大商业批量的10%，或（2）关于装量为2ml以上的，批量至少为50L，关于装量为2ml及2ml以下的，批量至少为30L。关于同时切合（1）和（2），应选择其中批量更大的。第3批样品批量不得低于注册批最大批量的25%。
关于批量小于上述划定的，若是申请人的注册批的批量与现实商业化批量一致，经省级药品羁系部分核实证实后，则可以免去上述要求；如要放大批量，申请人应凭证重大变换举行研究申报。
注册批批量比商业批量小的，要连系注射剂剂型特点、生产工艺对注册批生产装备和商业批生产装备、工艺参数等举行比照剖析，对纷歧致之处举行合理性叙述。无菌相关的验证要思量商业批批次量举行适当的设计，以确保商业批的生产不凌驾验证的规模。
需提交注册批批生产纪录及生产工艺信息表，并提供注册批和商业批详细生产工艺形貌。

六、原辅包质量控制手艺要求

（一）质料药
制剂生产商需连系质料药生产工艺，凭证现有指导原则和相关文件（含国家局2008年7号文）对证料药的质量举行充分研究与评估，须要时修订有关物质检查要领，增添溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以知足注射剂工艺和质量的控制要求；同时需关注对元素杂质和遗传毒性杂质的研究和评估。
制剂生产商需凭证注射剂一连稳固生产的需要，对证料药泉源和质量举行周全的审计和评估，在后续的商业化生产中包管供应链的稳固。如爆发变换，需举行研究并按相关手艺指导原则举行研究和申报。

（二）辅料
辅料应切合注射用要求。除特殊情形外，应切合现行中国药典要求。

（三）直接接触药品的包装质料和容器
注射剂使用的直接接触药品的包装质料和容器应切合总局公布的包材标准。不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃。
凭证产品特点选择合适的包装质料，并凭证影响因素试验、加速试验和恒久试验研究效果确定所接纳的包装质料和容器的合理性。建议在稳固性考察历程中增添样品倒置考察，以周全研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。
凭证《化学药品注射剂与塑料包装质料相容性研究手艺指导原则》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究手艺指导原则（试行）》等相关手艺指导原则开展包材相容性研究。
注重凭证产品特征和临床需求选择合理的包材尺寸。

七、质量研究与控制手艺要求

（一）建议凭证产品特征和相关手艺指导原则科学设计试验，提供充分的试验资料与文献资料。
（二）凭证目的产品的质量概况（QTPP）确立制剂的要害质量属性（CQA），通常注射剂的CQA包括但不限于以下研究：性状、判别、复溶时间、疏散时间、粒径漫衍、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差别、含量匀称度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质（异构体）、质料药晶型/粒度、含量等。

1、有关物质
重点对制剂的降解产品举行研究，包括质料药的降解产品或者质料药与辅料和/或内包材的反应产品。质料药的工艺杂质一样平常不需要在制剂中举行监测或说明。
凭证产品的特点，凭证相关手艺指导原则以及海内外药典的收载情形，科学合理的选择有关物质检查要领，并举行规范的要领学验证。
连系相关手艺指导原则要求，参考参比制剂的研究信息和海内外药典收载的杂质信息，制订合理的有关物质限度。

2、异构体
关于保存几何异构体和手性异构体等情形，凭证产品特点和生产工艺等方面的研究，确定是否订入标准。

4、遗传毒性杂质
凭证相关文献、参比制剂的情形，通过对生产工艺、产品降解途径的剖析，判断是否可能爆发潜在的遗传毒性杂质，须要时举行针对性的研究，凭证研究效果凭证相关手艺指导原则举行控制。

5、元素杂质
凭证ICH Q3D的划定，通过科学和基于危害的评估来确定制剂中元素杂质的控制战略，包括原辅包、生产装备等可能引入的元素杂质。

（三）自研产品应与参比制剂举行周全的质量比照（含杂质谱比照），包管自研产品与参比制剂质量一致。参比制剂原则上应提供多批次样品的考察数据，考察与一致性评价细密相关的要害质量属性。

八、稳固性研究手艺要求

注射剂稳固性研究内容包括影响因素试验、加速试验和恒久试验，须要时应举行中心条件试验考察。对低温下可能不稳固的注射剂建议举行低温试验和冻融试验。依据参比制剂说明书举行临床配伍稳固性研究，至少包括两批样品（建议其中一批为近效期样品）；若在临床配伍历程中质量爆发显著性转变，需与参比制剂举行有针对性的比照研究，证实其转变幅度与参比制剂等同。

参照ICH Q1B要求举行光照稳固性研究。

注射剂稳固性研究的加速试验、恒久试验应在切合GMP条件下举行，可综合思量申报注射剂产品的特点，如产品规格、容器、装量、原辅料浓度等，凭证CFDA宣布的相关手艺指导原则并参考ICH Q1设计稳固性研究计划，考察在贮藏历程中易爆发转变的，可能影响制剂质量、清静性和/或有用性的项目。若注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳固性研究中还要考察这些辅料含量的转变情形。稳固性考察初期和末期举行无菌检查，其他时间点可接纳容器密封性替换。容器的密封性可接纳物理完整测试要领（例如压力/真空衰减等）举行检测，并举行要领学验证。

凭证稳固性研究效果，参考参比制剂信息确定贮藏条件，仿制药的稳固性应不低于参比制剂。

申请人需提交稳固性研究计划和允许。稳固性研究计划至少包括样品批次、样品数目、试验所在、安排条件、取样时间点、考察指标、剖析要领及可接受限度。通常，允许批次的稳固性试验计划与申报批次的计划相同，若有转变，需提供科学合理的理由。申请人需允许在产品获得批准后，继续对工艺验证批举行稳固性考察；商业化批量爆发转变时，需对最初通过生产验证的3批商业化规模生产的产品举行加速试验与恒久稳固性试验。

九、特殊注射剂一致性评价的基本思量

特殊注射剂（如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等）一致性评价在凭证上述手艺要求开展研究的同时，还需凭证特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA宣布的特殊制剂相关手艺要求，科学设计试验。建议关注以下问题：

（一）处方工艺

处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA举行研究。

特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；关于接纳无菌工艺生产的特殊注射剂，需特殊注重各生产办法的无菌包管步伐和验证。

注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应坚持一致。

（二）质量研究

考察的要害质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性子（如性状、黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及漫衍（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和连系药物，药物晶型和结晶形态。

原则上应提供至少3批次参比制剂样品的质量比照考察数据。

（三）BE/临床试验的思量

应接纳商业批量的样品举行BE试验和/或临床试验。

关于FDA或EMA已宣布指导原则的特定注射剂品种，建议参照FDA或EMA手艺要求开展与参比制剂的比照研究。

十、改规格、改剂型、改盐基注射剂一致性评价的基本思量

（一）改规格注射剂

改规格注射剂系指该规格在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同规格参比制剂的注射剂。

首先应连系原研药品规格的上市情形，充分论证改规格的科学性、合理性和须要性。注射剂规格应在其使用说明书划定的用量规模内，在顺应症相同的情形下，不得改变注射剂原批准的用法用量或适用人群，其规格一样平常不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。

（二）改剂型注射剂

改剂型注射剂是指该剂型在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同剂型参比制剂的注射剂。

大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的，应具有显着的临床优势。

（三）改盐基注射剂

改盐基注射剂系指注射剂中活性因素的盐基与参比制剂纷歧致的注射剂，包括改变已知盐类活性因素的酸根、碱基或金属离子，对游离形式药品成盐或把成盐药品改为游离形式等。

需从药品的理化性子、生物学特征、临床需要等方面剖析论证改盐基注射剂的科学性、合理性和须要性，改盐基注射剂应具有显着的临床优势。

药学研究均要求与被改盐基药品比照，举行比照试验，并对改盐基药品与被改盐基药品在各项目的异同与优劣举行评价。改盐基注射剂应与被改盐基注射剂的参比制剂质量相当。

十一、药品说明书的制订

申请人需检索并追踪参比制剂说明书的变换情形，接纳最新版的参比制剂说明书制订一致性评价药品的说明书。

十二、关于氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等原则上不纳入一致性评价规模，但其灭菌工艺、滤器与包材选择（含相容性研究）等应切合相关手艺要求。

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尊龙凯时

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