近几年，免疫检查点抑制剂在多种癌症类型中取得了惊人的治疗效果，现已成为最前沿的癌症免疫疗法之一 。6月21日，Cell旗下Immunity杂志（最新影响因子24.082）揭晓了题为“Resistance Mechanisms to Immune-Checkpoint Blockade in Cancer: Tumor-Intrinsic and -Extrinsic Factors”的综述文章 。
作者们总结了癌细胞自主因素、肿瘤微情形因素以及宿主相关因素怎样在癌症治疗时影响免疫检查点阻断疗法，使其泛起出多样化的响应 。别的，文章还讨论了免疫系统与宿主微生物群之间的相互关系能够决议癌症治疗响应的新证据 。作者们提出了一个看法，即在使用免疫检查点阻断疗法之前或治疗时代调理肠道微生物可优化治疗效果 。
免疫检查点疗法希望回首
已往十年中，癌症免疫疗法亘古未有的崛起和乐成彻底改变了多种恶性肿瘤的临床治理 。其中，免疫检查点阻断剂（Immune-Checkpoint Blockers，ICBs）是免疫疗法中最前沿的手艺之一 。这类疗法在多种组织学肿瘤类型中具有普遍的生物活性，且反应长期 。凭证现在的临床效果，免疫检查点阻断疗法中最乐成的要属靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1的药物 。
小序中，作者们回首了CTLA-4、PD-1/PD-L1抗体的作用机理和生长历程 。阻止到现在（作者统计时），FDA批准的ICBs共4个，划分为，1）ipilimumab：CTLA-4单抗，用于治疗不可切除或转移性玄色素瘤；2）pembrolizumab：PD-1单抗，用于治疗不可切除的转移性玄色素瘤以及PD-L1阳性晚期转移性非小细胞肺癌；3）nivolumab：PD-1单抗，用于治疗不可切除或转移性玄色素瘤、接受含铂化疗治疗时代或治疗后病情希望的晚期转移性非小细胞肺癌以及晚期（转移性）肾细胞癌；4）atezolizumab：PD-L1抗体，用于治疗对含铂化疗不响应的局部晚期或转移性尿路上皮癌 。
然而，只管这类抗体对癌症治疗起到了很强的改善作用，但不可忽视的是，大大都患者未能响应ICBs，甚至由于免疫相关不良事务（immune-related adverse events，irAEs）的爆发必需阻止治疗 。关于ICBs来说，虽然一些数据证实了它亘古未有的实力，但阻止现在的临床数据显示，ipilimumab治疗的患者响应率约为15%；而靶向PD-1/PD-L1的药物治疗的患者响应率很少凌驾40%，且其中有大宗的部分应答 。因此，有2个主要的问题需要解决：1）为什么患者响应ICBs会爆发一定水平的异质性；2）ICBs怎样才华将笼罩规模扩展到大都癌症患者群体中？
为何爆发耐药性？
Major Factors Contributing to Primary Resistance to ICB Therapy（图1）
作者们以为，从某种水平上来说，通过进一步深入明确和研究肿瘤微情形（tumor microenvironment，TME）中的免疫调理机制，这些问题的谜底最终会浮出水面 。TME中有许多因素能够抑制ICBs的治疗活性，如Treg细胞、髓系泉源抑制细胞（MDSCs）以及IDO（indole 2,3-dioxygenase）的活性；同时，一些肿瘤细胞自身因素也会影响ICBs的疗效，包括突变负荷、致瘤信号通路、PD-L1的表达以及MHC-I类分子表达下调等 。
事实上，肿瘤内在的因素并不是影响免疫疗法效果的唯一因素（图1） 。一些新证据批注，癌症免疫疗法还受到影响免疫系统功效的宿主相关和情形因素的影响 。在这一综述中，作者们汇总了这些较少被思量到的、有可能决议免疫检查点阻断疗法成败的肿瘤外在（tumor-extrinsic）因素 。同时，鉴于一些新的发明，他们特殊注重到了肠道微生物群的免疫调理潜能 。
正文中，作者们以大宗的文献划分从TME（第一部分）、癌细胞自觉机制（第二部分）两方面诠释了免疫检测阻断疗法的耐药性 。详细来说，TME部分相关的内容包括免疫调理通路、Th1和 Tc1趋化因子渗透的表观遗传默然以及I型滋扰素信号的主要性；癌细胞自觉机制部分先容了致癌信号、突变状态、炎症和代谢线索等内容 。
Immune-Checkpoint Blockade Mobilizes the Gut Microbiota to Promote Anti-tumor Immune Responses（图2）
第三部分内容先容了导致不良免疫疗法响应的宿主相关因素，如年岁、HLA分型、遗传多态性、饮食和新陈代谢以及慢性熏染配景 。第四部分内容中，作者们强调了肠道微生物组对乐成的癌症免疫疗法的主要性，剖析了肠道微生物组对ICB免疫疗法的影响，并称它们可能与免疫疗法引发的胃肠道毒性相关，未来有希望能够通过进一步研究解决这一问题（图2） 。
Mobilizing the Gut Microbiota to Circumvent Primary Resistance to ICB in Patients（图3）
第四部分内容（图3）汇总了改善免疫检查点阻断疗法笼罩规模的新途径 。一方面，作者们先容称，可以使用现有的治疗手段资助扫除免疫疗法的障碍；另一方面，他们再次强调可以通过使用微生物组扩大ICB的治疗规模；别的，文章还提出了一种称作“Oncomicrobiotics”看法 。
结论
大宗肿瘤或宿主相关的因素通过差别的方法组合决议了ICB抗癌疗法临床响应的异质性 。近几年，科学家们通过将ICBs连系种种辅助疗法，改善其长期性、疗效等属性，以期降低这种异质性 。其中，有许多途径乐成了，只管通常毒性也会随之增添 。值得注重的是，使用肠道微生物相关的效果极为引人注目 。作者们还以为，饮食、益生菌或选择性抗生素的治理以及特殊菌株（oncomicrobiotics）或其产品的增补应该被思量为一种组合战略，用以支持肠道免疫力，刺激有用的抗癌免疫监视 。
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