FDA仿制药申请中的生物等效性研究和数据递交
Bioequivalence Study and Data Submission in FDA Abbreviated New Drug Application (ANDA)
小序 生物等效性（Bioequivalence）研究是仿制药开发和申请中的要害环节 ，美国食物、药品监视局（FDA）作为生物等效性研究的先行者和提倡者对其有深入的看法 ，本文从生物等效性和仿制药的历史讲起 ，先容了FDA对生物等效性研究的要领考量、试验设计、评定标准以及数据递交等 ，为海内仿制药企业的生物等效性研究提供参考和依据。
1. 生物等效性与仿制药申请
1.1 历史沿革
仿制药（Generic Drug）是指在剂型、清静性、剂量、给药途径、质量、性能特点以及用途与品牌药（Brand-name drug）完全相同或生物等效（BE ，bioequivalent）的复制品。由于开发仿制药的难度和本钱都要远远小于新药 ，其售价也要比品牌药低许多。同时 ，除首仿药有180天市场独吞权（Market exclusivity） ，一样平常的仿制药也没有市场和专利的� ；�。
早在20世纪四五十年月 ，仿制药就已泛起在美国市场。其时的联邦食物、药品和化妆品法案（FD&C）中并没有仿制药的界说 ，而仿制药由于其活性因素与品牌药一致也不切合新药（New drug）的界说 ，于是一些早期的仿制药就“逍遥于法外” ，不受FDA羁系便进入了市场。
1962年的反应停（Thalidomide）药患事务和昔时通过的Kefauver-Harris修正案掀开了FDA历史的新页 ，药品疗效首次被列为FDA新药审评的内容之一。在Kefauver-Harris修正案的推动下 ，FDA提倡了一项“药品疗效研究（Drug Efficacy Study）” ，对1962年以前批准的药品重新举行再评价。同时FDA要求仿制1962年后上市的新药必需递交完整的新药申请（NDA） ，而仿制1962年前批准的新药可以接纳简化新药申请（ANDA）（其时的ANDA规则并不完整 ，这些仿制药也很难获批）。只管这项行动有用控制了进入市场的仿制药的清静性和疗效 ，但也大大限制了工业界开发仿制药的热情。为此 ，FDA一方面接纳“基于文献的新药申请政策（Paper NDA policy）” ，即允许用揭晓的文献以及桥接数据来支持仿制药申请 ；另一方面最先重新研究并完善已运用于1962年前上市新药的仿制药ANDA政策。
经由多年起劲 ，FDA终于在1984年通过了药品价钱竞争与专利期赔偿法案（The Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act） ，通常也被称作Hatch-Waxman法案。Hatch-Waxman法案将生物等效性看做药品清静性和有用性的优异替换指标 ，仿制药的申请者不再需要重复动物和临床试验 ，而只需证实仿制药与参照药（RLD ，Reference Listed Drug）之间的生物等效性。Hatch-Waxman法案具有划时代的意义 ，据此修订的简化和新药申请程序一直被沿用至今。
1.2 治疗等效、药学等效和生物等效
药学等效（Pharmaceutical equivalent）、生物等效和治疗等效（Therapeutic equivalent）都是ANDA中常见的看法。
药学等效指的是两种药品拥有相同的药物活性因素、剂型、给药途径和规格（或浓度） ，同时活性因素的用量一致 ，并且切合相同的、药典或其他适用的质量标准（例如规格、质量、纯度和判断）。生物等效指的是在类似试验条件给予相同剂量的两种药学等效药品 ，泛起可比的生物使用度（BA ，Bioavailability ，即药物活性因素被作用部位吸收并使用的速率和水平）。治疗等效指的是两种药品既知足药学等效 ，又能在凭证药品说明书使用的情形下拥有相同的临床疗效和清静性。FDA以为生物等效性是仿制药疗效和清静性的优良替换指标 ，因此 ，简朴来讲 ，治疗等效就是要同时知足药学等效和生物等效。
ANDA的申请者首先要通过质料药和制剂化学、生产和控制（CMC）的数据来证实仿制药与参比制剂在药学上等效 ，其次要通过体外和/或体内研究来证实其生物等效。仿制药被批准会获得一个“疗效等效性”编码 ，录入FDA的《经治疗等效评价批准的药品》（通常称为“橙皮书”）中。
1.3生物等效性的研究要领
许多要领都可以被用来丈量生物使用度或证实生物等效性。FDA凭证一样平常情形和优先度推荐的研究要领依次是：1.体内药代动力学研究（血药浓度和时间关系）或已经与体内BA建设对应关系的体外实验 ；2.体内试验（药物渗透和时间关系） ；3.拥有实时药效指标的体内研究 ；4.临床比照试验 ；5.体外溶出度实验。详细要领的选择还需要取决于试验目的、检测要领是否可用、药物自己的特征以及人体试验的危害-获益情形。总之 ，FDA要求申请者选择准确性、迅速度和可重复性最高的要领来证实生物等效性。
FDA在2013年宣布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案）。该指导原则修订并替换了两个既往指导原则（即《口服制剂生物使用度/生物等效性（BA/BE）研究的总体思量》（2003）和《食物对生物使用度的影响以及餐后生物等效性研究手艺指导原则》）中有关仿制药BE研究的内容。除此之外 ，为了资助申请者更好地选择BE研究要领 ，FDA建设了“个例仿制药开发指导意见数据库”。从2007年至今 ，FDA总共已经宣布了1523个品种的仿制药开发意见。另外FDA还建设了“溶出度要领数据库”来指导美国药典（USP）中没有涵盖的体外溶出度实验要领。
2.体内药代动力学BE研究
2.1 试验设计和受试者
关于经血液循环作用全身的药物 ，以药代动力学指标为终点的体内试验是最可靠的BE评价要领。FDA推荐的标准设计为单剂量、双周期、双序列（2X2）随机交织试验 ，即每个受试者在两个服药周期划分服用差别的药物（先试验药再参比制剂 ，或先参比制剂再试验药） ，两个周期之间设定有洗濯期 ，以包管第一周期服用的药物在下次给药前所有扫除 ，洗濯期至少是三倍时长于药物在血浆或尿液中的半衰期。特殊情形也可以接纳平行试验设计 ，例如药物的半衰期时间较长。关于受试者 ，FDA 建议一样平常在24-36名康健成年人身上举行 ，但若是出于清静性缘故原由（例如毒副反应高的药物） ，可选择患者举行试验。除此之外受试人群必需能代表试验药的适用人群（年岁、性别和种族等）。除说明书明确划定需空腹给药的 ，一样平常FDA都要求在空腹和餐后两种情形举行BE研究。
2.2生物剖析要领
选择合适的生物剖析要领来检测血液、尿液中的药物（代谢产品）浓度在BE试验中十分主要。剖析要领必需准确、敏感并且可重复。若是单剂量给药后的药物浓度太低无法检测 ，则可以接纳用单剂量的两倍或数倍剂量给药 ，凌驾说明书给药剂量的情形需要递交调研性新药申请（IND）。所有的剖析要领都必需经由验证。FDA在2001年5月份宣布的指南文件《工业指南——生物剖析要领验证》详细叙述了人体药代动力学试验中生物剖析要领的验证 ，基本的验证元素包括准确度、细密度、选择性、迅速度、可重复性和稳固性。
2.3 BE的判断标准
BE的判断标准是基于药代动力学参数的统计剖析效果。从药物浓度-时间曲线可以获得最主要的两个动力学参数：曲线下面积（AUC ，Area Under Curve）和药物峰浓度Cmax ，划分反应药物吸收水平和速率。FDA接纳两次单侧磨练的程序（Two one-sided tests procedure）对受试制剂和参比制剂的动力学参数举行剖析。若是两种制剂AUC和Cmax的几何均值比的90%置信区间落于80%-125%之间 ，FDA则认定两种制剂生物等效。这里获得的生物等效被称为平均生物等效性 ，适用于大部分的BE试验。FDA另外还建设了群体生物等效性和个体生物等效性两个看法 ，来处置惩罚群体或个体间的转变。FDA在2001年宣布的指南文件《工业指南——建设生物等效性的统计学要领》详细叙述了FDA从统计学方面临生物等效性的思量。
3. ANDA中BE研究数据递交
3.1 规则要求
证实仿制药与参比制剂之间生物等效是ANDA审评通过的要害。FDA在21CFR 314.1 中划定 ，除非知足FDA生物等效性宽免的条件 ，ANDA申请中必需包括用来证实生物等效性的完整试验报告和所有数据。关于统一处方药物产品举行的其他所有BE研究效果（无论是否支持生物等效）都应该以完整报告或总结报告的形式递交。关于“统一处方药物”的诠释以及详细适用规模FDA在2009年公布的《ANDA中生物等效性数据资料提交指导原则》中有详细叙述。
3.2 数据递交的内容和名堂
人体BE试验数据的递交的要害主要包括四个部分：体外溶出度实验、生物剖析要领、临床试验报告以及效果的统计剖析。这些数据主要体现在ANDA申请资料中的Module 2（CTD总结）和Module 5（临床试验报告）中（图1）。Module 2主要是对BE研究的总结和效果汇总。而Module 5包括了完整的试验报告和相关信息。
另外 ，FDA官网提供了可编辑的PDF或Word形式的BE数据总结表格模板（Model Bioequivalence Summary Data Tables）来资助ANDA申请者汇总和递交BE试验设计、体内/体外试验效果、体外溶出度效果等。
图1：ANDA中生物等效数据递交内容在CTD文件中框架
结语
海内的仿制药质量一致性评价事情正如火如荼 ，一致性评价的焦点就是从药学和生物学方面证实仿制药与原研药的等效性。一致性评价事情从小的层面来看 ，这是一次周全的仿制药企业洗礼。从大的层面来看 ，是中国整个仿制药工业水平的提升契机。因此 ，借鉴和学习FDA在仿制药和生物等效性研究方面的规则系统和履历头脑对尊龙凯时一致性评价事情有着极为主要的意义。
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