COVID-19病毒在全球伸张，事态禁止乐观，医药企业也将眼光聚焦到抗病毒药物的研发当中。阻止2月27日，共有249项与新型冠状病毒相关的临床试验挂号注册，有176个与治疗相关的临床试验正在举行中，随着病毒侵染规模的扩大，相信将会有更多的研究投入到抗病毒的研究中。
在抗病毒药物的开发战略中，抗体和疫苗的研发是主要的开发战略。在3月5日，尊龙凯时首创人&CEO陈春麟博士就这一课题睁开了深入浅出的学术解说。
文章对陈博士的课题做了简朴回首。点击文末的“阅读原文”，即可进入视频回放链接，寓目陈博士的精彩解说！
01 抗冠状病毒抗体药物靶点和手艺
以往抗体研发的主要顺应症为肿瘤和免疫性疾病，新冠肺炎后，抗体药物也将重点关注在熏染性疾病上的作用。
抗体疗法是预防和治疗熏染性疾病的惯常做法�？固逶诿庖呦低持芯哂泻苁侵饕慕巧��？固蹇梢灾苯雍筒《玖�，起到所谓中和作用，一旦被抗体连系做了标记，病毒在体内就会凭证所形成的流程被祛除。
由于抗体制备时间长，现在针对COVID-19，全球有多家公司和研究机构正在加速推进抗体开发，以应对未来可能的再次爆发。现有近30个针对新冠病毒抗体药物正在举行临床研发。
现已确立了7个抗冠状病毒靶点，同时也是药物筛选靶点。包括：
（1）病毒配体Spike卵白；
（2）病毒受体ACE2卵白；
（3）病毒卵白酶PLpro（papain-like protease）；
（4）Mpro（3C-like protease，或main protease）；
（5）介导病毒RNA帽子的甲基化修饰的nsp16；
（6）病毒转录复制相关的RdRp（RNA-dependent RNA polymerase；
（7）和潜在的病毒用于滋扰宿主免疫的X domain卵白。
另外新发明一个靶点丝氨酸卵白酶TMPRSS2（Ⅱ型跨膜丝氨酸卵白酶（TTSP）。新冠肺炎的靶点与抗癌药较量相对较少。
抗体药物履历40多年的生长，逐渐从杂交瘤、嵌合抗体，到人源化抗体等，手艺逐渐成熟。
单克隆抗体药物常用的单克隆抗体制备手艺包括：
（1）杂交瘤手艺包括嵌合抗体制备手艺；
（2）筛库包括噬菌体抗体库手艺和核糖体展示手艺；
（3）基因小鼠制备抗体手艺；
（4）单细胞筛选手艺。
最早的淋巴细胞杂交瘤手艺是通过向动物注射抗原、疏散血清，获得中和抗体。现在演化为人源化细胞（如CHO）举行基因重组，通过构建载体、转染、克隆、表达、建设稳固性细胞株等系列事情，爆发人源化抗体，较容易举行工业化生产。
已有几家公司可以举行基于基因小鼠制备抗体（如上海和铂医药、百奥赛图等），手艺较量成熟，生产速率快。
单细胞克隆抗体发明平台如Abepic?，使用新型冠状病毒熏染的肺炎康复患者血样，越日可获得近百株新冠病毒全人源抗体。
02 抗病毒ADC的开发战略
然而由于抗体药物单用效果不显着，逐渐爆发了新的抗体衍生物，如抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）。在海内ADC药物研发手艺已相对成熟。ADC包括三个部分：抗体、小分子药物、毗连子�？固宓执锇邢赴�，连系在细胞外貌，携带的小分子进入细胞，施展双重作用。
ADC履历以下生长历程：（1）抗体药物直接与小分子药物毗连；（2）第二代ADC通过毗连子毗连抗体和小分子药物，可是为多聚物，大大都显示出较窄的治疗窗口；（3）第三代ADC泛起位点特异性偶联，药物抗体为一比一。
ADC药物顺应症主要集中在抗肿瘤�？共《続DC药物研发可选择的小分子药或许有以下十几种。
抗病毒Payload组排列表
（1）5-取代的2‘-脱氧尿苷类似物 (如溴夫定）
（2）核苷类似物 （如恩替卡韦）
（3）焦磷酸盐类似物 （如膦甲酸钠）
（4）NRTI类药物 （如拉米夫定）
（5）NNRTIs （如奈韦拉平）
（6）卵白酶抑制剂 （如格佐匹韦）
（7）整合酶抑制剂 （如多替拉韦）
（8）进入抑制剂 （如恩夫韦地）
（9）无环鸟苷类似物 （如更汐洛韦）
（10）无环核苷膦酸酯类似物 （如阿德福韦酯）
（11）HCV NS5A和NS5B抑制剂 （如索非布韦）
（12）流感病毒抑制剂 （如帕拉米韦）
（13）滋扰素，免疫刺激剂，寡核苷酸和抗有丝破碎抑制剂
03 双抗体/三抗体的的时机
单个抗体的治疗效果有限，因此双抗和三抗一ㄇ新药研发很好的选择，双抗（双特异性抗体）已经在抗癌药物领域乐成应用。双抗通常由两个差别的抗体划分与两个抗原连系，因此效果一样平常要好于单个抗体。美国和欧盟都已经有双抗药物获得批准上市，在中国双抗药物也已经进入临床研究阶段。
双抗的结构主要有两大类，含Fc片断（IgG-like双特异性抗体）和不含Fc片断（non-IgG-like双特异性抗体）。双抗能够识别两种差别的抗原和表位，阻断两种差别的信号通路施展作用，因此两个抗体能够起到协同作用。双抗比通俗抗体增添一个特异性抗原连系位点，通过介导免疫细胞对肿瘤的杀伤，双靶点信号阻断，具备更强的效果。
恣意两种抗原都可以交联抗体酿成双抗举行研究，因此组合数目很可观�？构谧床《居�7个药物靶点，通过差别组合的转变，能够获得许多差别的双抗和三抗。这是双抗体的未来生长趋势。
04 抗体放射免疫偶联药物
除了携带小分子和双抗体以外，使用抗体携带放射性免疫偶联药物（ARC）也是很好的研究偏向。这项手艺现在主要应用于抗癌药物领域，抗病毒领域尚没有应用，抗体放射性免疫偶联药物对较量顽强的病毒预计会有很好的效果。
抗体放射性免疫偶联药物常用的核素许多，最常用的131I，放射性核素在细胞中能够发射一连性的辐射，引起细胞周期中放射性最敏感的 G2/M 期阻滞，阻止了靶细胞和附件细胞的DNA修复，导致癌细胞和病毒细胞殒命。ARC是抗病毒领域新药未来的生长偏向。
05 抗体及其抗体衍生物的临床前研发
抗体药物的临床前研发与小分子在许多方面保存差别，例如抗体的药代动力学往往泛起非线性，组织穿透力更弱，连系位点包括扫除率，通过卵白质水解举行降解等。生物手艺药物临床前研发往往面临更多的挑战与难题：
动物种属的选择，生物手艺临床前研究通常在啮齿和非啮齿两个种属举行，好比食蟹猴和大鼠。纵然啮齿类不表达抗体或ADC的靶抗原而被以为是非相关动物种属时，用啮齿类评估小分子脱靶毒性仍具有主要意义。评估多个差别抗体及ADC时我们视察到大鼠在评估偶联小分子脱靶毒性时与猴具有互补性。
抗体生物剖析，抗体生物剖析通常接纳ELISA，ELISA的迅速度高，但比小分子剖析要领越发重大，滋扰因素许多，浓度与检测信号是非线性关系，误差大，需要很是小心使用。
临床前清静性评价，生物手艺药物清静性评最主要的因素是选择相关的动物种属，通常非人灵长类是唯一的相关种属，若是没有相关种属时，可选择转基因模子或者替换抗体�？固寤駻DC安评价需要关注免疫原性研究，遗传毒性和致癌试验一样平常不要求。
最后，越来越多的抗体厂家接纳中美双报的申报战略，切合两国药政规则的要求需要关注以下几点。中国和美国都要求药物清静性评价切合GLP规范, 但FDA建议接纳集成软件监控全程的数据收罗，具有认定资格的病理学家阅片，中国尚没有要谴责程监控，暂时没有要求资格认定的病理学家，有履历的病理学家即可知足中国要求。申报文件名堂方面，美国申报资料要求毒理学试验转换成SEND名堂，SEND是FDA研究数据的一种标准名堂，中国没有要求SEND名堂。
06 尊龙凯时一站式临床前研究平台
尊龙凯时经由16年的稳步生长，积累了富厚的对抗体及ADC等抗体衍生物的的研究和申报能力。尊龙凯时现在拥有3个园区约30,000平方米的实验室面积，扩建后将凌驾7万平方米，拥有笼罩多领域的科研攻坚团队。尊龙凯时的一站式临床前研究平台包括了从药物发明、药学研究一直光临床前研究、申报注册的效劳项目，涉及化学、生物、药学、药效学、药代/毒代动力学、毒理学等多个学科。
经年来，尊龙凯时建设了多个实力强劲的手艺平台，包括卵白质/抗体药物药代动力学平台，生物手艺药物非人灵长类清静评价平台，基于动物模子的药效学平台等等，都为抗体及抗体衍生物新药研究提供了强有力的工具和手段。
除此之外，尊龙凯时已抵达全球多个国家的清静性评价平台标准，在美国、澳大利亚、欧洲等地助力多个项目获得临床批件，为国际申报积累了富厚的案例履历。
THE END
关于尊龙凯时
尊龙凯时（股票代码：688202）是一家药物研发外包效劳公司(CRO)。建设于2004年2月2日，公司走过16个年头，在上海建设了一家集化合物合成、化合物活性筛选、结构生物学、药效学评价、药代动力学评价、毒理学评价、制剂研究和新药注册为一体的切合国际标准的综合手艺效劳平台，并获得了国际药品治理部分的认可。尊龙凯时普亚的动物实验设施获得AAALAC（国际动物评估与认证协会）认证和国家药品监视治理局NMPA GLP证书，并已抵达美国食物药品治理局GLP标准。
尊龙凯时拥有富厚的全球相助履历，2015年以来，尊龙凯时在全球效劳凌驾500家活跃客户，已为武田制药、强生制药、葛兰素史克、罗氏制药等多家全球性制药公司及恒瑞医药、扬子江药业、石药集团、华海药业、众生药业等海内外着名客户提供研发外包效劳。
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