随着研究职员对新药研发的一直探索 ，近年来涌现出了像动态卵白（Protein Motion）、靶向卵白降解联合体（PROTACs）、基因转录模拟（Transcriptional mimetic）、小分子辅助受体靶向（SMART）等一批新兴药物研发手艺。就药物研发的总体生长来看 ，小分子和大分子两种药物形式都有各自的优势与缺乏。与此同时 ，基于泛素化和卵白酶系一切的
PROTAC手艺机理
PROTAC是一个双功效特异性小分子 ，可以明确成哑铃状 ，一头用来靶向需要降解的目的卵白 ，另一头用来招募卵白降解系统如E3泛素化毗连酶连系 ，中心通过合适的linker毗连。形成由“目的卵白-PROTAC-E3毗连酶和泛素”组成的三元联合体 ，使得目的卵白与E3毗连酶空间上细密连系 ，从而把目的卵白泛素化 ，进而被卵白酶体识别并降解。这种新的机制理论上能够靶向作用到所有的药物靶点卵白 ，尤其对之前以为无成药性的卵白靶点 ，使用细胞自身的卵白质破损机制来从细胞中去除特定致癌卵白 ，从而普遍拓展了药物研究领域 ，为新型药物研发提供了无法估量的空间和应用远景。
▲像哑铃一样的PROTACs手艺（图片泉源：David Parking）
▲PROTAC手艺基本模式（图片泉源：《ACS Chemical Biology》）
PROTAC手艺的优势与弱点
PROTACs手艺最大的优势之一是能够使靶点从“无成药性”（undruggable）酿成“有成药性”。大大都小分子药物或单抗需要连系酶或受体的活性位点来施展作用 ，然而 ，据预计 ，人类细胞中80%的卵白缺乏这样的位点。而PROTACs可以通过任何角落、误差捉住靶卵白。通过PROTACs手艺靶向这些卵白可能会在疾病治疗中带来亘古未有的突破。
▲卵白降解剂（多色）连系了1个靶卵白（绿色）和1个E3泛素毗连酶（蓝色） ，驱动基于卵白酶体（橙色）的靶卵白泛素化（紫色）和降解。（图片泉源：Arvinas）
PROTAC 在很洪流平上是连系了小分子化合物和小分子核酸的优点 ，即可以有用地靶向目的卵白 ，又可以将之降解扫除 ，想象空间很是富厚。与此同时 ，PROTAC也有它的硬伤 ，好比分子通常很大 ，PK是一个主要障碍�；Ш铣梢材烟饪岸� ，CMC也是一个很大的挑战。
脱靶毒性应该是业界最为关注的问题之一。古板靶向卵白活性的小分子、大分子药物 ，甚至小核苷酸 ，一样平常来讲对卵白活性的抑制不会太彻底 ，也多不影响骨架卵白的表达 ，这样虽然增添了耐药性爆发的概率 ，但同时残留的活性也可能包管了正常细胞、组织器官基本的心理活性 ，降低了潜在毒性。而PROTAC作为更为彻底的靶标降解者 ，纵然是以前验证过的靶点 ，会不会带来更为严重的毒性 ，需要在未来的临床实验中亲近监视。
另一个隐患是降解的脱靶效应在临床前毒性筛选中不易检测、跟踪 ，增添了后期开发的危害。
PROTAC面临的时机与挑战
PROTAC小分子研究最近的突破还主要集中在可靶向的靶点上 ，它的未来最大潜力之一是要靶向古板不可靶向的靶点 ，好比转录因子、卵白的骨架功效等 ，或是不可成药的靶点之王KRAS突变。高达20-30%的肿瘤中含有KRAS突变 ，包括90%以上的胰腺癌、50% 的结肠癌、30%的肺癌等。
同时 ，PROTAC小分子既可以单用于战胜古板靶向药物的耐药性 ，也是未来一个组合疗法的利器 ，远景很是值得期待。
PROTAC手艺的远景与展望
作为新手艺 ，PROTACs未来尚有许多路要走。除了手艺升级 ，为了走向临床 ，科学界和工业界需要战胜PK、PD、生物使用度、给药方法等各方面的成药性问题。任何一类药物的研发都需要厚积薄发。只有更扎实的研究、更普遍的投入才华资助PROTACs真正成药。现在 ，PROTAC手艺已然进入临床 ，未来生长空间重大、远景辽阔毋庸置疑。
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