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药物动力学在新药研究开发中的作用
临床前药物动力学研究是通过动物体内和体外的研究要领，展现药物在体内的动态转变纪律，获得药物的基本药物动力学参数，剖析药物的吸收、漫衍、代谢和渗透的历程和特点。
主要应用领域：
①在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药物动力学参数是爆发、决议或剖析药效或毒性巨细的基础，可作为药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；
②在药物制剂学研究中，临床前药物动力学研究效果是评价药物制剂特征和质量的主要依据；
③在临床研究中，临床前药物动力学研究效果能为设计和优化临床研究给药计划提供有关参考信息。
药代动力学研究内容
解离常数测定
体外ADME测定
活性代谢产品剖析
解离常数筛选
代谢稳固性筛选
CYP 抑制/PAMPA / Caco-2
药物卵白连系率
代谢位点筛选
活性代谢物筛选
血药浓度-时间曲线
吸收、漫衍、代谢、渗透历程
血浆卵白连系
生物转化（转化类型、转化途径及代谢酶）
对药物代谢酶活性的影响（细胞色素P450）
主要代谢产品的代谢途径、结构及代谢酶
临床前药代动力学研究对设计和优化临床研究有主要价值，如对给药剂量、给药时间距离和给药途径等临床研究计划设计，提供主要的参考信息。
药物动力学实验办法
举行非临床药代动力学研究，要遵照以下基来源则：
（一）试验目的明确
（二）试验设计合理
（三）剖析要领可靠
（四）所得参数周全，知足评价要求
（五）对试验效果举行综合剖析与评价
（六）详细问题详细剖析
（一）基本要求
1、试验药品
用于展现新药的药动学特征为目的的药动学研究，必需包管试验药品具有稳固的质量。
因此对药物动力学研究试验药品的基本要求是：质量稳固且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。
2、试验动物及受试动物数
新药临床前研究一样平常接纳成年和康健动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。
首选动物应与药效学或毒理学研究一致；
动力学研究应从统一动物多次采样，只管阻止合并样本的研究要领；
立异药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物；
其他种别药物，可选用一种动物举行实验；
口服给药不宜选用兔等食草类动物；
只管在苏醒状态下举行实验。
确定所需的受试动物数目时可凭证以血药浓度-时间曲线的每个采样点不少于5个数据为限举行盘算。
最好从统一动物个体多次取样。如由多只动物的数据配合组成一条血药浓度-时间曲线，应响应增添动物数。
建议受试动物接纳牝牡各半，如发明药物动力学保存显着的性别差别，应增添动物数以便熟悉受试物的药物动力学的性别差别。
关于简单性别用药，可选择与临床用药一致的性别。
和通常的药理学实验一样，实验动物实验前应该在实验室饲养3～5天。
3、给药途径和给药剂量
药物动力学研究所用的给药途径和方法，应尽可能与临床用药一致。
药物动力学研究至少应设三个剂量组，其中一个剂量应相当于药效学试验有用剂量，
高剂量一样平常靠近于最大耐受量，
中、小剂量凭证动物有用剂量的上下限规模选取，以相识药物在体内的动力学历程是否有非线性动力学特征（三个剂量的AUC与剂量呈线性）。
如为非线性药物动力学，还应研究剂量对药物动力学的影响。
在剂量确准时应只管阻止为了顺应检测要领的迅速度而恣意加大剂量。
4、取样时间点安排
血药浓度-时间数据是药物动力学研究的焦点，其准确可靠水平一方面取决于剖析检测手艺，另一方面取决于准确的实验设计，其中尤以取样点的合理性影响最为显著。
取样点的设计应兼顾吸收相、漫衍相和消除相。
凭证研究样品的特征，取样点通�？砂才�9～13个点不等，
一样平常在吸收相至少需要2～3个采样点，关于吸收快的血管外给药的药物，应只管阻止第一个点是Cmax；
在Cmax周围至少需要3个采样点；
消除相需要4～6个采样点。
整个采样时间至少应一连到3～5个半衰期，或一连到血药浓度为Cmax的1/10～1/20。
5、药时曲线数据处置惩罚
凭证血药浓度-时间数据，可接纳相宜的房室模子或非房室模子要领举行数据处置惩罚，求算药物动力学参数。
新药的药物动力学研究通常要求提供的基本药物动力学参数有：静注给药的t1/2、V、AUC和CL等；
血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。
关于水溶性药物，还应提供血管外给药的绝对生物使用度
对缓、控释制剂，应凭证多次给药稳态时完整给药距离的血药浓度-时间数据，
提供稳态时达峰时间tmax、稳态峰浓度、稳态谷浓度、AUCss、波动度（DF）和稳态平均血药浓度等参数，
并与被仿制药或通俗制剂较量吸收水平、DF及是否有差别，考察试验制剂是否具有缓、控释特征。
（二）研究内容
1、药物的吸收研究
新药研究中血管外给药制剂中药物的吸收，主要通过整体动物的药物动力学试验某人体生物使用度试验来举行评价，但离体器官实验也有助于考察剂型因素对药物吸收的影响，用于处方筛选。
研究药物在胃肠道中吸收常用的要领包括在体回肠灌流法、外翻肠囊法和Caco-2细胞模子。
现在肠道上皮细胞作育手艺已被越来越多地应用于药物吸收机制的研究，其中应用最多的是Caco-2细胞模子。
2、药物的漫衍研究
通过新药的组织漫衍研究，可以获得试验药物在实验动物体内的漫衍纪律、蓄积情形、主要蓄积的器官或组织、蓄积水一律。
组织漫衍研究一样平常选用小鼠或大鼠，应至少设置3个剂量组，
给药后划分在吸收相、漫衍相和消除相各选一个时间点取样测定。
每个时间点至少应有5只动物的数椐。
测定的样本包括心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠、子宫或睾丸和肌肉等主要组织；
通过测定这些组织中的药物浓度，相识药物在体内漫衍的主要组织器官，
特殊是效应靶器官和毒性靶器官的漫衍特征。（药物起效部位或组织，如肿瘤）
实验中必需注重取样的代表性和一致性。
若某组织的药物浓度较高，则应进一步研究药物在该组织的消除情形。
当药物的检测选择同位素测定手艺，举行同位素标记物的组织漫衍试验时，应尽可能提供应药后差别时相的整体放射自显影图像。
靶向制剂（Targeting Drug Delivery System，TDDS）是现在药物新剂型研究中最受关注的研究偏向，这些制剂的体内漫衍特征及其影响因素是研究的重点。
定量评价靶向制剂体内漫衍特征的指标主要有：
靶向指数（drug targeting index，DTI）
选择性指数（drug selectivity index，DSI）
靶向效率（drug targeting efficiency，DTE）
相对靶向效率（relative targeting efficiency，RTE）
3、血浆卵白的连系研究：
一样平常情形下，只有游离型药物才华通过脂膜向组织扩散、被肾小管滤过或被肝脏代谢，因此药物与卵白的连系会显着影响药物漫衍与消除的动力学历程，并降低药物在靶部位的作用强度。
关于卵白连系率高于90%以上的药物，应举行体外药物竞争连系试验，即选择临床上有可能合并使用的高卵白连系率药物，考察对所研究药物卵白连系率的影响。
在新药的血浆卵白连系研究中，以血浆卵白连系率测定为主要目的。
研究药物与血浆卵白连系试验可接纳多种要领，如平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等。
凭证药物的理化性子及试验条件，可选择使用一种要领举行至少3个浓度（包括有用浓度）的血浆卵白连系试验，每个浓度至少重复试验三次，以相识药物的血浆卵白连系率是否有浓度依赖性。
4、药物的代谢研究：
关于立异性的药物，需要相识药物在体内的生物转化情形，包括转化类型、主要转化途径及其可能涉及的代谢酶。
关于新的前体药物，除对其代谢途径和主要活性代谢物结构举行研究外，还需对真相药和活性代谢物举行系统的药物动力学研究。
对主要在体内以代谢消除为主的药物（真相药渗透<50%），生物转化研究则可分为两个阶段：
临床前可先接纳色谱要领或放射性核素标记要领剖析和疏散可能保存的代谢产品，并用色谱-质谱联用等要领起源推测其结构。
若是II期临床研究提醒其在有用性和清静性方面有开发远景，应进一步研究并剖析主要代谢产品的可能代谢途径、结构及代谢酶。
若有多种迹象提醒可能保存有较强活性的代谢产品时，应开展活性代谢产品的研究，以确定开展代谢产品动力学试验的须要性。
应视察药物对药物代谢酶，特殊是细胞色素P450同工酶的诱导或抑制作用。
在临床前阶段可以用底物法视察对动物和人肝微粒体P450酶的抑制作用，较量种属差别。
举行药物对酶的诱导作用研究时，可视察整体动物多次给药后的肝P450酶或在药物重复作用后的肝细胞P450酶活性的转变，以相识该药物是否保存潜在的代谢性相互作用。
5、药物的渗透研究：
渗透研究的目的是确定药物的渗透途经、渗透速率和各渗透途经的渗透量。
药物渗透试验一样平常选用小鼠或大鼠举行。
将动物放入代谢笼内，给药后按一定的时间距离分段网络尿或粪的所有样品，直至网络到药物已排尽为止。
测定药物浓度并盘算药物经此途径渗透的速率及渗透量。
每个时间点至少有5只动物的试验数据，并应网络给药前尿及粪样，并参考预试验的效果，设计给药后网络样品的时间点，包括药物从尿或粪中最先渗透、渗透岑岭及渗透基本竣事的全历程。
胆汁渗透时一样平常用大鼠在乙醚麻醉下作胆管插管引流，待动物苏醒后给药，并以合适的时间距离分段网络胆汁，举行药物测定。
纪录药物自粪、尿、胆汁倾轧的速率及总倾轧量（占总给药量的百分比），提供物质平衡的数据。
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