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透皮制剂的非临床思量要点
评估皮肤外用制剂的临床前试验时 ，有多个要害要点需要特殊注重 ，选择适当的动物种属 ，给药剂量的设计 ，或者是供试品的分组都可能关于试验的效果有主要的影响。
尊龙凯时云课堂约请尊龙凯时一样平常毒理专题认真人曹娜先生为我们分享了她的临床前药代动力学研究及一样平常毒理学研究毒理履历 ，一起看看各人都有什么问题和疑心 ？
接待点击链接“/video/topical-preparations-in-vitro-evaluation.shtml” ，回首曹娜先生的整场分享。
提问：若是泛起严重反应可以给予抗组胺药吗 ？
曹娜：首先 ，我们需要确定严重反应是否由供试品引起。若是明确不是由供试品引起的 ，那么也允许以给予抗组胺药。但在给药前 ，我们应该对动物收罗完整的样本 ，好比病理学样本 ，举行检测剖析。最好是选择同组动物的同时期举行检测 ，例如 ，若是是高剂量组的动物 ，我们会对高剂量组和比照组的动物举行特另外检测 ，以资助剖析和确认是否是供试品引起的。别的 ，在动物症状恢复后 ，我们也可以举行特另外剖析。若是无法扫除供试品的影响 ，最好不要随意干预这种情形。
提问：重复给药毒性试验的敷贴时间怎样确定 ？
曹娜：我们主要关注实验效果 ，通常我们会选择一个最常见的时间段 ，例如4个小时。在临床前研究中 ，我们希望视察到一些皮肤局部的毒性反应 ，但同时不希望泛起严重的全身毒性反应。若是在4个小时内已经视察到局部刺激反应 ，那么就无需举行更长时间的研究。但若是在4个小时内没有视察到任何反应 ，我们可以思量延伸敷贴时间以视察更长时间的效应。
提问：袒露量低到什么水平 ，可以以为是没有系统袒露呢 ？
曹娜：若是在任何时间点 ，浓度都低于定量下限 ，那一定是没有系统性袒露的。纵然在敷贴竣事后的几个时间点无意能检测到浓度 ，通常也不会很高 ，这种情形下我们也可以以为没有显着的系统性袒露。
若是在一连的时间点都能检测到较低的浓度 ，那么由于总系一切袒露量仍然很低 ，我们可以参考没有系统袒露的要领 ，选择小型猪的皮肤涂抹给药方法 ，以及啮齿类动物的系统性袒露给药方法举行实验。
提问：讨教一下 ，中药做皮肤外用制剂 ，怎样提高袒露量 ，不可静脉注射的话 ，只能通过口服吗 ？
曹娜：给药方法与供试品的特征亲近相关。举例来说 ，若是供试品自己的特征无法制成澄清剂型 ，而静脉给药需要使用澄清剂型 ，那么我们可能需要思量其他的给药途径 ，好比口服� ？诜┎灰笠┪锍吻� ，因此若是供试品适合口服给药且不需要澄清剂型 ，我们可以选择这种方法举行给药。主要的是凭证供试品的特征选择最合适的给药方法 ，以确保清静性和有用性。
提问：受制剂载药量限制给药剂量上不去 ，清静窗较窄时 ，建议怎样解决 ？
曹娜：可以思量一下是否是制剂处方的问题。另外 ，在经皮给药要领抵达最大耐受剂量（MFD）时间 ，若是保存上限的情形 ，我们可以思量使用另一种非经皮涂膜的给药方法来增添系统袒露量 ，以举行毒性研究 ，从而阻止受限问题。
提问：局部NOAEL怎样确定呢 ?
曹娜：局部NOAEL指的是在给药部位没有引起刺激性反应的最高剂量。有时在实验中无法确定局部NOAEL也并非要害 ，由于只要没有泛起系统毒性反应 ，纵然局部有刺激性反应 ，只要这种反应是可逆的、可耐受的 ，并且能够被接受 ，就是可以接受的。
提问：系统途径的剂量设计照旧为了充分袒露毒性 ，提醒临床危害和患者�；げ椒グ�。若是毒理研究没有发明 ，这个试验意义何在 ？
曹娜：通常 ，关于系统给药的剂量设计 ，我们会参考M3R2的指导原则来举行实验设计。纵然在大鼠试验中抵达了最高的袒露剂量 ，但没有视察到毒性反应 ，也并不是问题。这相当于在最高系统袒露条件下仍未视察到毒性 ，这批注该供试品的清静性较高。
提问：若是经皮给药 ，局部泛起非供试品严重毒性 ，试验后期应该如那里置 ？后期怎样给药 ？
曹娜：一旦确认效应与供试品无关 ，我们在剖析数据时可以选择将这些动物的数据举行扫除以及不扫除的两类情形举行剖析。
关于皮肤外用制剂临床前研究方面 ，您尚有什么疑心和感兴趣的话题吗 ？接待在文章最后留言谈论。
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