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近年来，FDA正起劲践行3R原则，推动镌汰动物实验的行动。与动物模子相比，类器官模子具有操作更简朴，可以用于研究疾病爆发和生长等机理的特点。因此，类器官手艺也被科研职员们运用在疾病模子构建、药物筛选和个性化医疗等领域，为生物医药行业研发开发了全新路径，带来了更多的可能。
尊龙凯时云课堂约请药理部副主任，AACR Poster Author张巍钟博士，他将从自身富厚的研发履历出发为各人解答关于类器官手艺在应用和生长中的问题。点击链接“/video/organoid-models.shtml?sessionid=1644321000”，回首【类器官手艺赋能肿瘤药理立异应用】直播。
01 讨教直播中最后分享中提到的类器官的形态特征，可以和肿瘤细胞的分解水平以及可塑性特点举行对应，这里的研究来由是什么呢？
张巍钟博士：关于肿瘤类器官的外观形态与该模子的分解水平、朽迈水平的研究，可以拜见瑞金医院的于颖彦教授的研究。在2024年11月15-16日在上海奉贤举行的第一届中国类器官转化医学大会，于教授分享了她们团队在胃癌肿瘤类器官模子研究上的发明：关于分解水平较高的胃腺癌，其类器官多泛起出空心囊泡状的腺样结构（glandular structure） ；低分解水平的胃腺癌，其构建乐成的类器官多呈实心球状结构（solid cluster） ；未分解的胃腺癌所构建成的类器官，多泛起出单个细胞或粘附性差的、如葡萄串一样的细胞簇结构（grape-like pattern）1。
而关于肿瘤类器官外观形态与对应模子的细胞可塑性（plasticity）之间的关系，可以拜见Columbia University的Michael M Shen教授团队的研究。在今年5月份的ISFO国际类器官大会上，Michael M Shen教授分享了他们团队在膀胱癌类器官生长形态与模子可塑性之间的发明，他们发明容易爆发贴壁生长、爆发outgrowth的模子，其可塑性往往更强，相关靶点通路的表达也更为显着、水平更高，患者的预后和生涯期也更差。这部分研究尚未完全披露。但在他们之前的研究中指出，肿瘤类器官功效表型的改变很可能与细胞可塑性有关，而这种功效上的可塑性（phenotypic plasticity）可能对应了病人体内膀胱癌疾病希望的自然历程，且这一历程与膀胱癌从腔面型（luminal subtype）向基底型亚型（basal subtype）的转换息息相关2。
参考文献：
1. Yang, R. & Yu, Y. Patient-derived organoids in translational oncology and drug screening. Cancer Lett. 562, 216180 (2023).
2. Lee, S. H. et al. Tumor Evolution and Drug Response in Patient-Derived Organoid Models of Bladder Cancer. Cell 173, 515-528.e17 (2018).
02 稳固的模子，异质性会降低，均一性会提高，这是否意味着肿瘤类器官的临床相关性也降低了？
张巍钟博士：是的，一个稳固的模子，其异质性往往会逐渐丧失，难以完全模拟患者体内多种肿瘤细胞共存的真真相形。正如之条件到的，我们无法同时知足所有需求。追求模子稳固性时，一定导致舍弃一些工具（异质性的下降）。然而，这并不料味着肿瘤类器官模子或患者泉源的模子会完全失去了临床相关性。现实上， 乐成建模自己就有主要意义。最终在模子中生涯下来的细胞，可能对应着患者体内可塑性更高、更容易逃逸药物治疗和免疫清晰的那部分肿瘤细胞。已有研究通过将建设的肿瘤类器官与患者的临床数据（如生涯率和预后情形）举行关联剖析，取得了不错的效果。
03 构建的肿瘤类器官是个体特异性的照旧泛性的？
张巍钟博士：在肿瘤类器官或PDX模子的构建历程中，会随着一直的传代并逐渐稳固。从时空角度来看，从肿瘤组织被切除脱离患者体内这一刻最先，病人体内的肿瘤组织和以此为物质基础构建的肿瘤模子相比，就像于一点分叉的两条河流，各自走上了自己的生长蹊径。一方面，由于患者体内和模子构建的生涯条件保存差别，会由于表观遗传、微情形丧失等因素，导致病人体内的肿瘤特点与肿瘤模子之间的差别被逐步富集放大 ；另一方面，由于二者同宗同源，有着相同的基因配景，使得肿瘤模子（如肿瘤类器官）依然具备了模拟病人肿瘤部分特质的能力。这里体现了肿瘤类器官的“个体特异性”。
然而，从一样平常模子角度来看，无论是肿瘤类器官、PDX模子，抑或是商用的细胞系或CDX模子，模子自己的特点，如癌种、基因突变特征、靶点表达特征、表观遗传学特征、形态结构特征等，都可以成为科学研究的切入点，为研究所用。这体现了肿瘤类器官作为一种实验模子工具的“泛性”特点。
04 肿瘤类器官的药效和CDX模子的药效相比，哪个更好？
张巍钟博士：药效的“优劣”是一个宽泛的问题，关于肿瘤类器官、肿瘤细胞系、PDX、CDX模子而言，依然是凭证差别需求场景，有针对性地选择使用，各取所需。
若是以对某药物的敏感性崎岖论“优劣”，那么敏感性取决于模子特点，好比是否保存特征突变、靶点表达情形、模子可塑性与耐受力的强弱、接纳2D或3D等差别作育方法等因素。
若是以药效实验的设计上哪种模子更被青睐定“优劣”，那么应当以实验的设计、目的以及需求为导向，来选择合适的模子举行实验。
若是以药效实验在临床前IND的说服力强弱而论，现在各人正在逐步倾向于将肿瘤类器官模子引入临床前的药物筛查、药效评价和机理剖析，另外也倾向于增添更多PDX模子的体内药效评价，获得差别PDX模子对所选药物的药效效果，以行列剖析的方法，获得更具有统计学意义的实验效果，来为IND申报增添说服力，好比选择所针对癌种的、对目的靶点表达保存崎岖差别的两组PDX模子，来测试其对目的药物的药效情形，以此更准确地判断药物与靶点表达之间的关系以及药物在差别病人泉源模子上的体现，获得更好的临床相关性和转化医学方面的研究意义。
若是您关于新药研发临床前研究历程中有一些疑心或者想要深入相识的专题内容，可以留下您的问题和建议，尊龙凯时希望和您一起，探索新药研发的巧妙天下。
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