透过一颗布洛芬，瞄准化学合成！

2023-01-02

会见量：

最近医药圈最火的顶流当属辉瑞新冠特效药帕罗韦德(Paxlovid)和国民神药布洛芬(Ibuprofen)。之前我们详细给各人先容过“通往抗新冠的特效航道——帕罗韦德”（点击相识）。今天我们来聊聊布洛芬这位长青药的合成和作用机制！近期的布洛芬那可谓是一粒难求，一跃成为响当当的硬通货。

布洛芬

布洛芬，分子式C13H18O2，化学名为2-(4-Isobutylphenyl)propanoic acid。布洛芬是一种常用的非甾体类抗炎药 (NSAID)，通过抑制环氧化酶，镌汰前线腺素的合成，爆发镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调理中枢而起解热作用。布洛芬通常耐受性优异，一样平常不会引起临床上显着的严重急性肝损伤。

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布洛芬化学结构

布洛芬顺应症

口服给药：用于减轻轻度至中度疼痛，如枢纽痛，神经痛，肌肉痛，偏头痛，头痛，痛经，牙痛，也可用于减轻通俗伤风或盛行性伤风引起的发热。

注射给药：用于解热和镇痛治疗：治疗轻至中度疼痛，作为阿片类镇痛药的辅助用于治疗中至重度疼痛；发热的退热治疗。

布洛芬作用机制

布洛芬是一种非对映异构的手性药物，包括R-布洛芬和S-布洛芬。药代动力学研究批注药物的大部分药理活性形式是由其 S-对映体孝顺的，由于它会抑制前线腺素的合成。在 20 世纪 70 年月初期至中期，首次报道了无活性 R-对映异构体通过单向酶促转化为活性S-对映异构体。约莫 40-60% 的R-对映异构体在肝脏中代谢为S-布洛芬形式。其抗炎作用是由于S-布洛芬对环氧合酶 (COX) 具有抑制活性，COX认真前线腺素的合成，并在炎症反应加剧介导的神经元殒命中施展主要作用。布洛芬抑制 COX，镌汰一氧化氮 (NO) 的爆发并激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPAR-γ)。

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布洛芬作用机制[1]

布洛芬化学合成

布洛芬于 1961 年由 Boots Pure Chemical Company 首次获得专利，并于 1984 年被批准为非处方药。自问世以来，布洛芬一直以 Advil? 和 Motrin? 等多个品牌销售。布洛芬的合成是从异丁基苯最先的。合成历程包括 Friedel-Crafts �；⒒乖⒙然锶〈� Grignard 反应。然后通过 IR 和 1 H NMR 光谱剖析每个办法的产品，并通过熔点的测定剖析确认最终产品。

1992 年，BHC 公司开发了一种新的可一连合成要领，将合成办法减半。第一步使用无水氟化氢作为催化剂和溶剂，然后将其接纳再使用。别的，BHC 要领背后的真正亮点在于降低了不需要的废物和杂质，只爆发一个水分子作为副产品，正是这一点促成了真正的绿色合成。

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布洛芬的化学合成[2]

2009年，Florida State University 的Andrew?R. Bogdan等人使用微型反应器合成布洛芬。微型反应器是在微通道或窄孔管中举行更清静、更高效、更具选择性的化学转化。使用异丁基苯和丙酸为质料，反应总时间约为10分钟，粗产率为 68%，重结晶后产率为 51% (通过 GC 和 NMR 剖析纯度为 99%)。

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布洛芬一连合成工艺[3]

2014年，Massachusetts Institute of Technology (MIT)的David R. Snead, 博士和Timothy F. Jamison教授以异丁苯和丙酰氯为质料，举行多步一连化反应。从起始原推测获得目的化合物，在三分钟的总时间内，布洛芬从其基本结构单位组装而成，每一步的平均产率凌驾 90%。

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布洛芬一连合成工艺[4]

参考文献

[1] Ashish Singh, et al. Neuroinflammatory responses in Parkinson's disease: relevance of Ibuprofen in therapeutics. Inflammopharmacology. 2021 Feb;29(1):5-14. doi: 10.1007/s10787-020-00764-w.

[2] Mark A. Murphy. Early Industrial Roots of Green Chemistry and the history of the BHC Ibuprofen process invention and its Quality connection. Foundations of Chemistry volume 20, pages121–165 (2018).

[3]Andrew R Bogdan, et al. The continuous-flow synthesis of Ibuprofen. Angew Chem Int Ed Engl. 2009;48(45):8547-50. doi: 10.1002/anie.200903055.

[4] David R Snead , et al. A three-minute synthesis and purification of ibuprofen: pushing the limits of continuous-flow processing. Angew Chem Int Ed Engl. 2015 Jan 12;54(3):983-7. doi:

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