EN
营业咨询
中国：
Email: marketing@medicilon.com.cn
营业咨询专线：400-780-8018
（仅限效劳咨询，其他事宜请拨打川沙总部电话）
川沙总部电话: +86 (21) 5859-1500
外洋：
+1(781)535-1428(U.S.)
0044 7790 816 954 (Europe)
Email:marketing@medicilon.com
药物研发的主要思绪是通过药物来抑制或引发疾病发病机制中的某一个靶点。可是，近年来系统生物学为一直生长的药物研发提供了一种新的思绪：多靶点药物治疗。同时，对疾病发病机制的进一步研究和熟悉也批注晰，单独靶点的抑制或引发，在重大疾病治疗中有局限性。多靶点药物治疗，可使药物同时作用于多个靶点，对各靶点的作用可以爆发协同效应，使总效应大于各单效应之和，抵达最佳的治疗效果。
多靶点药物的归纳综合
多靶点药物按组分的差别可以分为三种形式。其一为：多种药物联适用药，弱点是所含药物相互间容易爆发相互作用而爆发不良反应。其二为：多组分单药片，即在一个给药单位中含有多种活性组分。其三为：某一单组分药物可以同时选择性作用于多个分子靶点，即严酷意义上的多靶点药物。单组分药物在药物代谢上是较联适用药和多组分的药物有更多优势的，因其可以战胜各组分相互作用爆发的不良反应。
由于单靶点药物只能调控疾病历程中的一个点，而种种临床重大疾病通常是多重因素导致的效果，且其病理机制及疾病治疗历程很是重大。因此，单靶点药物往往会有治疗效果不佳、药物筛选效率不高等弱点。而多靶点药物可以同时作用于多个病理环节、多种发病机制而爆发协同作用效果，从而提高药物的疗效。
药物靶标通常处于多个信号通路中，具有多重生物学功效，太过激活或抑制某一生物靶标，在干预一种生物学功效的同时，也可以影响其它正常生物学功效，从而导致毒副作用的爆发。多靶点药物可以更好的平衡多个病理因素间的关系，可以在相对更低的血药浓度水平，爆发单靶点药物需要高浓度才华爆发的生物学效应，且对生物靶标一样平常具有弱亲和力的特点，因而可以镌汰药物的不良反应。
生物机体是一个重大的可自我调理清静衡的系统，恒久使用某一单靶点药物治疗疾病，可以诱导机体内部的顺应性转变从而激活对抗� ；せ苹蛘吲月反セ频�，使疾病对该种药物不再敏感，造成药物的耐药性。而多靶点药物可以通过同时干预疾病的主要致病靶标及其代偿信号通路或者其� ；ば孕藕磐范蕴膊《砸┪锉⒌哪鸵┬�。
多靶点药物需要协调平衡多方面的参数使之处于适度区间，如药效学方面需要思量靶标组合的合理性、活性的平衡性和靶标的选择性 ；药动学方面，要思量ADME各方面特征的适当与否 ；在化学方面，要思量其理化性子的合适与否等 ；靶标组合方面，它要求选择疾病病理机制中最要害的几个靶标举行组合，并包管靶标组合的合理性 ；活性平衡方面，多靶点药物对各靶点的作用强度靠近而不宜差别太大 ；靶标选择方面，多靶点药物只选择作用于所确定的靶标组合，而不应对其他靶标有多余的活性，以减小不须要的副作用。
只管保存许多问题和难题，随着现代系统生物学、化学生物学以及盘算机辅助药物设计手艺等的生长，多靶点药物的研究也在一步步的拓展。
已上市多靶点药物的概况
随着多靶点药物发明手艺的一直成熟，已经有越来越多的多靶点药物进入临床应用，尤其是在癌症、糖尿病、病毒和细菌熏染等重大性疾病中。近年来，FDA先后批准了多个多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市，包括2005年获批的索拉非尼、2006年获批的达沙替尼、2007年获批的舒尼替尼和拉帕替尼。另外，多靶点药物还包括心血管药物奥马曲拉、特波格雷、普齐地洛 ；中枢神经系统药物拉多替吉、奥氮平、卡巴拉汀等等。
索拉菲尼是第一个用于肿瘤治疗的多靶点激酶抑制剂，能抑制RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，同时可以抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGF-β、KTI、FLT-3等多种受体的酪氨酸激酶活性。索拉菲尼具有双重抗肿瘤作用，既可以阻断有由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号转导通路，直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可以通过作用于VEGF、PDGF-β等受体，抑制新生血管的形成和阻断肿瘤细胞的营养供应和代谢而抵达阻止肿瘤生长的目的。在2005年12月，美国FDA就批准其用于治疗晚期肾癌，后2007年11月，美国FDA再次批准其用于无法切除治疗的晚期肝癌。该药在我国划分于2006年和2008年被批准用于晚期肾癌和晚期肝癌的治疗。2011~2015一连五年，索拉非尼的年销售额凌驾10亿美元。
索拉非尼抗靶向细胞增殖和血管天生示意图
舒尼替尼是一种新型吲哚酮类口服、选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂，除抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β的活性外，同时也抑制几种其他相关的酪氨酸激酶的活性，包括c-KIT、FLT-3和RET受体，具有抗血管天生和抗肿瘤活性的双重作用。美国FDA已经批准其用于晚期肾细胞癌，胃肠间质瘤和晚期胰腺神经内渗透瘤。临床前期研究批注，舒尼替尼能够有用抑制人NSCLC异种移植瘤模子的生长。多项临床研究评估了舒尼替尼在晚期NSCLC治疗中的作用，起源显示其在多线治疗后的晚期NSCLC中仍能取得一定的疗效，能改善患者生涯，且毒性耐受。
阿西替尼是新一代强效的多靶点药物，其主要的作用靶点为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β和c-KIT，是现在对VEGFR信号通路抑制率最强的酪氨酸激酶抑制剂，在多种实体肿瘤中显示出优异的抗肿瘤活性。FDA已批准用于晚期肾细胞癌的二线治疗。在一项阿西替尼单药治疗晚期NSCLC的II期临床研究中，显示了其在NSCLC患者中优异的抗肿瘤活性和清静性。
尼达尼布为三重酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGF、PDGF和FGF，也可抑制MAPK和AKT的激活。体外研究批注，尼达尼布能一连抑制VEGFR-2达30小时以上。I-II期临床研究显示，尼达尼布对第一、二线治疗失败的复发转移性NSCLC及局部晚期NSCLC有用，部分患者体现为肿瘤缩小，病情稳固。
新多靶点抑制剂的发明
抑制p53-MDM2卵白连系和组卵白去乙� ；�(HDACs)是抗肿瘤药物开发的主要靶点。受MDM2和HDACs协同作用的启发，Shipeng He等人发明了第一个MDM2/HDACs双抑制剂(14d)，对MDM2/HDACs这两个靶点都有很好的活性,且其抗肿瘤机制在癌细胞中获得验证，为新型抗肿瘤药物的开发提供了一种很有前途的小分子抑制剂[1]。
p53是一种转录因子,在预防肿瘤生长中饰演着主要角色。约莫50%的人类癌症与p53的失活有关[2]。MDM2基因上的rs2279744位点爆发突变后，其卵白产品能够与 P53 卵白连系并增强其降解，从而导致 P53 卵白的抑癌作用削弱。因此，抑制p53-MDM2卵白质连系成为了一种新兴有前途的癌症治疗战略[3]。研究发明，简单化合物同时调制多个靶点可能会爆发越发卓越的功效以及更少的副作用[4]。组卵白去乙� ；�(HDACs),一种表观遗传酶,在调理肿瘤抑制基因的表达方面施展着至关主要的作用[5]。然而,大大都HDAC抑制剂需要与其他抗肿瘤药物连系使用,实现协同效应[6]。因此，，Shipeng He等人合理研究设计了首个MDM2/HDAC双抑制剂（14d）。在A549异种移植模子中，双抑制剂14d的抗肿瘤效果优异，证实晰这种新型多靶向抗肿瘤药物设计战略的价值。
在临床上，白血病患者常因化疗疗效有限，且易受侵袭性真菌病原熏染。Yahui Huang等人提出了一种新的治疗战略：小分子抑制剂可以同时治疗白血病和侵袭性真菌熏染(IFIs)。新型Janus激酶2(JAK2)和组卵白去乙� ；�(HDAC)双重抑制剂对血液细胞系具有较强的抗增殖活性。其中，化合物20a是一种高度活性和选择性的JAK2/ HDAC6双重抑制剂，在几种急性髓系白血病(AML)模子中显示出极好的体内抗肿瘤作用，并可与氟康唑协同治疗耐药的白色念珠菌熏染[7]。
Christel J Menet提到小分子抑制剂6，它具有较好的选择性和优异的口服生物使用度，并在JAK1和TYK2的双重抑制给药计划中取得了临床益处。在最近的一篇论文中[8],研究效果批注,TYK2 / JAK1抑制剂6有在康健受试者和斑块性银屑病患者中有优异的清静性和耐受性，此结论支持抑制剂6在银屑病及其他炎性疾病治疗中值得进一步临床研究。
从现在药物研发的形式来看，立异药物的研发是迫在眉睫的，而提高药物研发的综合水平是我国所面临的主要难题。因此，在对已知靶点合理的、最大可能的使用是可实验且回报率高的研究偏向，也应多关注于多靶点药物的设计，从而获得更多新的多靶点抑制剂，给疾病患者带来更好的治疗效果。
参考文献：
1，ShipengHe, Guoqiang Dong, Shanchao Wu, Kun Fang, Zhenyuan Miao, Wei Wang and ChunquanSheng.Small Molecules Simultaneously Inhibitingp53-Murine Double Minute 2 (MDM2) Interaction and Histone Deacetylases (HDACs):Discovery of Novel Multitargeting Antitumor Agents.J. Med. Chem. 61, 16, 7245-7260.
2，Hainaut,P. Hollstein, M. P53 and human cancer: the first ten thousand mutations. Adv.Cancer Res. 1999, 77, 81– 137.
3，Wang,S. Zhao, Y. Bernard, D. Aguilar, A. Kumar, S. Targeting the MDM2-p53protein-protein interaction for new cancer therapeutics. Top. Med. Chem. 2012,8, 57– 79.
4，Singh,A. K. Chauhan, S. S. Singh, S. K. Verma, V. V. Singh, A. Arya, R. K.Maheshwari, S. Akhtar, M. S. Sarkar, J. Rangnekar, V. M. Chauhan, P. M. S.Datta, D. Dual targeting of MDM2 with a novel small-molecule inhibitorovercomes TRAIL resistance in cancer. Carcinogenesis 2016, 37, 1027– 1040.
5，Ropero,S. Esteller, M. The role of histone deacetylases (HDACs) in human cancer. Mol.Oncol. 2007, 1, 19– 25.
6，Ong,P. S. Wang, X. Q. Lin, H. S. Chan, S. Y. Ho, P. C. Synergistic effects ofsuberoylanilide hydroxamic acid combined with cispiatin causing cell cyclearrest independent apoptosis in platinum-resistant ovarian cancer cells. Int.J. Oncol. 2012, 40, 1705– 1713.
7，YahuiHuang, Guoqiang Dong, Huanqiu Li, Na Liu, Wannian Zhang and Chunquan Sheng.Discovery of Janus Kinase 2 (JAK2) andHistone Deacetylase (HDAC) Dual Inhibitors as a Novel Strategy for theCombinational Treatment of Leukemia and Invasive Fungal Infections.J. Med. Chem. 2018, 61, 6056?6074.
8，Banfield,C. Scaramozza, M. Zhang, W. Kieras, E. Page, K. M. Fensome, A. Vincent, M.Dowty, M. E. Goteti, K. Winkle, P. J. Peeva, E. The Safety, Tolerability,Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of a TYK2/JAK1 Inhibitor (PF-06700841)in Healthy Subjects and Patients With Plaque Psoriasis. J. Clin. Pharmacol.2018, 58 (4), 434–447.
相关新闻川沙总部
地点: 上海市浦东新区川亨衢585号
邮编: 201299
电话: +86 (21) 5859-1500（总机）
传真: +86 (21) 5859-6369
外洋：
Email:?marketing@medicilon.com
Tel: +1 (617) 888-9294(U.S.)
Tel: 0044 7790 816 954 (Europe)
Tel: +82 70-8269-5849 (Korea)
Tel: +81 80-4421-6898 (Japan)
