导读：现代社会生涯方法的改变及高脂饮食的摄入是导致全天下代谢综合征(metabolic syndrome, MS)人群数目激增的主要缘故原由 ，与此同时肠道菌群对宿主代谢具有禁止忽视的影响 ，情形与宿主自身因素连系显著影响肠道菌群的组成比例及多样性。近年来越来越多的证据批注肠道菌群作为主要的串联因素调理了情形及宿主自身转变对MS爆发生长的影响 ，最直接的证据就是在肥胖者中菌群组成随患者体重转变而转变。同时宿主自身基因也加入调控肠道菌群的组成并影响其功效 ，肠道菌群与MS的关系成为近些年来的研究热门。
一、概述
1. 代谢综合征
是一系列与自身代谢异常相关的复合疾病状态 ，与患者的遗传、饮食及情形因素亲近相关。因此基于患者的差别遗传配景、饮食及其他情形因素 ，肠道菌群组成、患者的整体代谢水平、菌群与宿主的关系均会随之爆发差别水平的改变。明确这一重大的相互作用机制有助于为肠道菌群关联的MS开发新的诊疗手段。
患者可诊断出高血压、肥胖、糖尿病、血脂异常等症状 ，而越来越多的研究批注心脑血管疾病甚至部分癌症也与MS直接相关。随着其发病率的逐年上升 ，MS的防治形势日益严肃。近年来 ，MS已成为医学界 ，特殊是内渗透学和心血管病学界最为关注的热门问题之一。随着对MS深条剃头病缘故原由和发病机制的相识逐渐加深 ，关于引起发病的多种危险因素最先有了越来越明确的熟悉�？梢钥吹� ，除了遗传、情形等客观因素外 ，不康健的生涯方法、过大的心理压力等主观方面亦是导致MS的主要危险因素。
2. 肠道菌群
人体作为一个重大的生态系统寄生了数以百万亿计的微生物 ，除皮肤外貌外主要的菌群集中在胃肠道系统 ，学术界对肠道菌群的科学认知及其主要作用的研究在近20年才有所生长。人体肠道内的微生物凌驾99%都是细菌 ，约莫有100兆 ，经16 S测序判断出凌驾1 000个差别的种类 ，足以证实肠道菌群种类的多样性。在肠道菌群中 ，可以作育到的细菌有400余种 ，依据其数目几多可以分为优势菌群和次要菌群。这些数目重大的细菌大致可以分为三大类：有益菌、有害菌和中性菌。体魄强壮的人肠道内有益菌的比例抵达70% ，通俗人则是25% ，便秘人群镌汰到15% ，而癌症患者肠道内的益生菌的比例只有10%。这些微生物可抵御外界病原体 ，剖析食物中保存的难消化多糖从而爆发短链脂肪酸如乙酸、丁酸、丙酸这类主要代谢产品 ，这些产品可作为直接能量泉源被小肠上皮细胞吸收使用 ，加入调理胰岛素对抗及胰岛素释放。如丙酸盐可直接被肠道菌群使用爆发葡萄糖 ，而宿主对葡萄糖的代谢调控失调是肥胖及糖尿病发病的主要因素。丁酸可增添乳酸杆菌的产量而镌汰大肠杆菌的数目。肠道菌群能影响宿主免疫系统 ，菌群代谢产品如内毒素 ，进入血液循环可引起胰岛素对抗和其他免疫失调。同时菌群可爆发更为普遍的代谢产品如胆酸等 ，肠道中胆酸增添可阻遏法尼酯X受体 ，该调理机制与肥胖症历程亲近相关；对宿主的代谢水平甚至行为及神经系统爆发影响。
二、MS与肠道菌群的关系
1. 非酒精性脂肪肝
肠道菌群对宿主代谢爆发的最着述用在于影响能量的吸收和贮存 ，特殊是能够经由重大的通路调理单糖吸收及脂肪的重新合成途径 ，调控特异性脂类代谢反应中相关基因的表达。许多研究批注非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease ，NAFLD)的爆发与肠道菌群联系亲近。无菌鼠移植通例小鼠的肠道菌群后肝细胞甘油三酯合成及脂肪贮存显著上升。肠道菌群可以调理肝细胞自身脂肪代谢通路 ，菌群组成的转变亦可影响脂肪肝的历程。Le等使用焦磷酸测序法证实患有胰岛素对抗及脂肪肝的实验鼠体现出乙酸爆发菌及毛螺菌数目上调而乳杆菌数目下调。同时肠道菌群还可通过乙醇合成影响脂肪肝历程 ，对上述小鼠给予抗生素 ，则乙醇积累量可降低50%。肠道菌群关于胆碱及胆酸的代谢也是导致NAFLD的主要因素。
近期研究发明高果糖饮食与肝脏脂肪变性及转氨酶升高显著相关。高果糖饮食导致小肠菌群增殖 ，增添小肠通透性及循环内毒素 ，最终激活肝枯否细胞介导肝炎爆发。肠道菌群影响脂肪肝生长为非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化历程。现在已知的机制为菌群爆发的内毒素通过Toll样受体4介导的信号转导召募枯否细胞激活肝细胞炎症反应。同时在Toll样受体4缺陷小鼠及人为破损了枯否细胞的小鼠中炎症反应及肝损伤显著降低。炎性体保存于枯否细胞、肝窦内皮细胞、门静脉成肌纤维细胞及肝星状细胞中 ，在炎症性肝损伤的研究中显示微生物抗原如细菌脂多糖与细胞浆炎性体的重大相互作用激活炎症级联反应 ，导致肝细胞纤维变性 ，最终导致肝纤维组织损伤。只管炎性体在肝病的发病机制中饰演主要作用 ，可是炎性体缺陷模子鼠中肝损伤更为严重同时非酒精性肝炎希望迅速 ，合理的诠释为炎性体关于调控肠道菌群组成具有主要作用 ，其功效杂乱导致肠道生态失调。
2. 肥胖及糖尿病
肥胖及其相关病症如2型糖尿病 ，心脑血管疾病等的发病率在天下规模内均呈逐年上升趋势。只管在小鼠模子中敲除或过表达简单基因即可导致肥胖或糖尿病 ，但在人类中仅有不到5%～7%的患者是由于简单基因缺陷导致患病。将人基因组中所有肥胖相关基因突变综合思量 ，只能诠释很少一部分的肥胖及糖尿病爆发。因此情形因素一定在此类疾病的爆发生长中起到更主要的作用 ，其中最主要的包括静态生涯方法和饮食改变 ，如糖及饱和脂肪酸的过量摄入导致总热量超标。别的宿主基因 ，饮食及其他情形因素除了能够直接调理体重及胰岛素对抗外 ，还对肠道菌群的组成爆发影响。Tomas等报道在小鼠模子中30 d高脂饮食即导致菌群差别 ，其中厚壁菌门、变形菌门、疣微菌门显著增添 ，拟杆菌门显著镌汰。这一菌群失调征象也泛起在肥胖及2型糖尿病患者中 ，镌汰的微生物多为产丁酸盐菌及具有代谢硫酸盐和抗氧化作用的细菌。同时菌群可通过诱导宿主表达脂类及碳水化合物代谢相关基因 ，导致宿主从饮食中摄取能量增添 ，最终引起宿主体重上升。实验证实与移植了瘦鼠肠道菌群的无菌小鼠相比 ，在移植肥胖小鼠的菌群后这些小鼠的体重显着上升。后续实验证实无菌小鼠给予高脂饮食后体重上升水平小于通俗小鼠 ，导致这一差别的机制为通俗小鼠中非胰岛素依赖型腺苷酸活化激酶途径(AMPK)的激活 ，AMPK途径可以提高葡萄糖氧化。肠道菌群还可通过增添小肠通透性 ，降低囊性纤维化跨膜调控子和钠钾氯共转运卵白在基因及卵白水平的表达 ，降低回肠中氯离子渗透 ，导致肠道菌群及小肠微情形的破损。而恢复正常饮食或给予1周过氧化物酶体增生物激活受体-γ信号通路激活剂罗格列酮可拮抗上述影响。在小鼠实验中 ，高脂饮食导致代谢疾病的机制之一为细菌组分如脂多糖或全细菌爆发易位 ，小鼠黏膜层中变形菌门数目及脂多糖含量显著上升；给无菌小鼠移植大肠杆菌能够有用的增添脂肪组织中巨噬细胞的浸润；肥胖及糖尿病患者具有特殊的菌群特异性 ，上述实验效果均批注肥胖及2型糖尿病的发病机制还可能与肠道菌群易位 ，从而诱导慢性炎症反应有关。
3. 心脑血管疾病
肠道菌群与心脑血管疾病的关联由来已久 ，但真正引起学术界普遍重视的为Tang等展现了肠道菌群剖析磷脂酰胆碱爆发的代谢产品对心脑血管的损伤机制。心血管疾病在全天下规模内均为致死的主要缘故原由 ，而动脉粥样硬化为心血管疾病的先兆。现在代谢组学及动物模子研究显示动脉粥样硬化与氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide, TMAO)直接相关 ，肠道菌群将磷脂酸胆碱、胆碱及L-肉碱等转化为三甲胺(trimethylamine, TMA) ，经黄素单胺氧化酶3及FMO1进一步氧化成为TMAO。在自觉动脉粥样硬化模子鼠C57BL/6J.Apo E－/－的研究中发明 ，高胆碱饮食可导致小鼠动脉粥样硬化自动脉瓣病变 ，巨噬细胞中胆固醇含量上升。上述小鼠给予广谱抗生素能够拮抗高胆碱饮食导致的响应表型转变。TMAO抑制胆固醇转化 ，通过上调巨噬细胞外貌前动脉粥样硬化清道夫受体(CD36)及清道夫受体A表达 ，诱导泡沫细胞形成。同时TMAO调理甾醇代谢 ，降低催化胆酸合成的胆固醇7-羟化酶及其在mRNA水平的表达 ，而肠道中胆酸加入调控法尼酯X受体 ，该受体与肥胖症历程亲近相关；同时胆碱作为磷脂酰胆碱的主要组成 ，施展多种主要作用 ，如组成细胞膜、合成乙酰胆碱、加入细胞膜信号转导、爆发甜菜碱等。研究批注血浆及细胞膜中的胆碱总水平升高会导致急性冠状动脉综合征陪同的斑块不稳固性。现在的研究效果显示拟杆菌门及厚壁菌门为爆发TMA的主要细菌门类。肠道菌群爆发TMAO与饮食有亲近关系 ，富含胆碱的食物包括肉类及部分海产品等 ，可诱导肠道微生物爆发TMA。
目今 ，动脉粥样硬化也被以为是一种慢性希望的低水平炎症疾病 ，与肠道菌群失调相关。康健的肠道菌群应具有多样性且主要保存于肠道的内腔中 ，少少保存于肠黏膜层�？咕幕蚍烙亓厦庖呦赴苊獬Φ乐芯焊阶庞陴つげ� ，研究批注高脂饮食导致菌群失调后肠道黏膜中泛起变形菌门和厚壁菌门 ，可对肠道上皮细胞造成损伤 ，诱导抗菌肽过量表达 ，最终导致了肠道通透性的增添。因此肠道菌群及相关组分如脂多糖和肽聚糖可从肠道上皮层抵达肠固有层随后被吞噬细胞吞噬。菌群失调破损了吞噬细胞、固有淋巴细胞及T细胞的平衡 ，显著破损了吞噬细胞及T细胞的协同激活作用 ，最终也会导致细胞因子的释放。除此之外上述组织还会泛起B淋巴细胞及T淋巴细胞的浸润 ，与吞噬细胞相互作用加剧炎症反应。总之固有免疫及获得性免疫防御被破损后可使细菌及其组分向代谢相关组织器官如脂肪组织、肝脏、胰岛、心血管易位 ，菌群易位后触发的炎症反应会导致前脂肪细胞和巨噬细胞的增殖 ，由此爆发的相关细胞因子可抑制胰岛素信号传导。
别的 ，另一与动脉粥样硬化相关的因子细小RNA-204同样受到肠道菌群调控。最新的研究批注血管细小RNA-204受到菌群的远程调控上调其表达 ，从而导致去乙�；�1下调 ，使内皮细胞依赖性血管舒张受损 ，这一征象正是动脉粥样硬化的早期标记。
三、益生菌及益生元
益生菌为活性微生物 ，适量给予有益于宿主康健。差别的研究组同时证实益生菌尤其是乳酸菌和双歧杆菌能够缓解MS爆发的多种症状 ，如可降低体重、减轻内脏肥胖、提高葡萄糖耐受、调控肠道低水平炎症等 ，上述效果在高脂饲料诱导的MS动物模子中均已获得证实。Cani等指出了双歧杆菌增添细密毗连卵白的表达 ，从而增强MS患者小肠上皮屏障功效。相反菌群显著移位可导致小肠炎症反应及代谢性内毒素血症。乳酸菌则可通过爆发共轭亚油酸 ，激活脂肪酸氧化 ，调控血清脂代谢；或者通过爆发血管天生素样卵白4抑制脂卵白脂肪酶活性 ，缩小脂肪细胞及脂肪组织体积 ，协助宿主减轻体重。联合应用双歧杆菌及乳酸菌可显著提高葡萄糖耐受 ，增添短链脂肪酸及丁酸盐的渗透从而刺激小肠爆发胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide ，GLP)-1。益生元为非消化性多糖 ，能够调理肠道中益生菌比例 ，可上调GLP-1 ，同时降低grelin及酪酪肽的表达 ，镌汰脂肪酸的蓄积 ，能够缓解MS的一系列症状。
现在的临床及实验证据均批注 ，肠道菌群为MS潜在的致病因素 ，其体现出的所有疾病指征是许多因素相互作用的效果 ，人类对相关机制的明确刚刚最先。如以短链脂肪酸为代表的肠道菌群代谢产品是肥胖的主要致病因素 ，能够调理宿主多项代谢功效、能量摄入甚至食欲。多糖、短链脂肪酸既是能量泉源同时可与G卵白耦联受体41或GPR43连系调理激素或调控炎症反应。同时肠道菌群与宿主的重大相互作用中 ，菌群可爆发促炎因子 ，如脂多糖和肽聚糖 ，诱导宿主爆发免疫应答相关卵白进而不但影响菌群的稳态及组成 ，导致肠道菌群失调 ，菌群易位 ，同时也加剧了肥胖及胰岛素对抗的历程。
食物中的胆碱、胆固醇及多糖可经肠道菌群直接代谢或进一步由宿主及菌群联合代谢爆发生物活性物质 ，如胆碱可导致心血管疾病 ，胆固醇可激活G卵白耦联胆酸受体5增添能量消耗及GLP-1的渗透从而�；ば难�。肠道菌群通过爆发乙醇 ，改变胆碱及胆酸代谢 ，刺激肝细胞脂肪天生以及增添肠道通透性等途径加剧脂肪肝及NAFLD的希望。近些年的研究证实获得性免疫加入对抗菌群失调 ，因此越来越多的证据批注肠道菌群可以作为治疗MS的靶点 ，在饮食中辅以益生菌及益生元已被普遍应用于调控肠道菌群。只管其在MS临床治疗上取得的效果仍缺乏确凿的证据 ，但在实验动物模子的研究中已经证实了二者的治疗作用。有报道粪菌移植可以调控MS患者的胰岛素信号转导 ，虽然这一手艺具有一定的应用远景 ，但其缺乏方面在于增添了受体熏染潜在病原微生物的危险性 ，因此怎样制订应用于临床治疗的供体菌群筛查标准 ，使该疗法在清静性的条件下施展其治疗调控MS的作用尚在探索中。现在亟待解决的问题仍然是MS这一重大的病理心理学转变哪些方面由肠道菌群直接调理或操控 ，哪些方面为肠道菌群与宿主因素的相互调理的效果 ，哪些是宿主自身固有因素的影响。因此在分子水平剖析宿主-微生物组相互作用的重大性 ，对熟悉肥胖、糖尿病、MS及非酒精性脂肪肝等有极大资助。
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