我科学家用TALEN手艺制备神经疾病猴模子
对非人类的灵长类动物举行基因编辑，可带来有价值的动物模子，用以探索人类遗传性神经系统疾病的病因和治疗战略。然而，到现在为止，亲近模拟人类病理和行为缺陷的神经系统疾病猴模子，还没有被乐成地制备出来。
8月9日，国际学术期刊《Cell Research》在线刊登了我国科学家的一项主要研究效果，这项研究接纳TALEN手艺，制备了小头畸形致病基因MCPH1突变体食蟹猴模子，并对这种MCPH猴模子的表型举行了形貌。中山大学中山医学院的项鹏教授、华南农业大学兽医学院的杨世华教授和中科院北京动物所的周琪研究员，是本文的配合通讯作者。
人类胚胎干细胞可以用来开发州差别的体外类器官作育系统，包括脑组织，可用于相识器官爆发和疾病的相关机制。然而，人类的大脑包括凌驾1700亿个神经元和非神经元细胞，它们漫衍在各个脑区。离体器官爆发仍然不可充分地模拟人类神经系统和精神疾病。
在最近的几十年中，基因编辑的动物模子，特殊是啮齿类动物模子，已经被制备出来，用以加深我们关于致病机制的明确，并测试人类神经系统疾病的潜在疗法。然而，由于人类和啮齿类动物之间在行为、心理息争剖学上有着许多的差别，以是，许多啮齿类动物模子不可真实地模拟人类的病情。由于非人灵长类动物的感知、认知和行为手艺与人类很是相似，以是，开发非人灵长类动物模子，模拟人类神经系统疾病，会很是有助于我们明确在人类大脑中运作的机制。
常染色体隐性遗传性小头畸形（MCPH）是一种神经系统发育障碍疾病，其主要临床特征是头围减小陪统一定水平非举行性智力退化。现在已经确定了凌驾12个致病基因 ；第一个被称为MCPH1。进化研究批注，MCPH1基因的转变关于人类大脑的增大起着主要作用。别的，该基因在人类和大猿的进化历程中显示了起劲选择的证据。
MCPH1基因的截短可引起大脑尺寸显著降低与身段矮小。一些患者体现出智力缺陷和其他神经系统疾病，包括痉挛。磁共振成像（MRI）显示脑畸形的保存，如大脑中一个简化的脑回名堂，和胼胝体脑的发育不全。几项全心设计的研究批注，MCPH1基因缺陷小鼠可体现出小头畸形的一些要害特征，从而有助于我们相识致病机制。例如，Chen等人报道，MCPH1基因敲除小鼠体现出小的头骨巨细和听力障碍。另一组研究也发明，由于海马神经前体细胞从对称到差池称破碎的过早切换，阻断MCPH1可引起小头畸形。到现在为止，研究职员在小鼠模子中没有发明神经病学症状，并不是所有的MCPH1突变小鼠会体现出在人类患者中视察到的大脑尺寸严重降低。因此，非人灵长类动物模子是十分可取的。相关阅读：Nature聚焦中国：灵长动物研究的圣地。
人类疾病的转基因猴模子，如亨廷顿舞蹈病转基因猴模子和自闭症相关基因MECP2转基因猴模子，已被建设出来，并被以为能够比啮齿类动物更好地模拟人类的行为和认知表型（相关研究：中科院揭晓Nature头条文章：天下首建自闭症转基因猴）。然而，在猴子中举行准确的基因编辑，仍然是一件耗时和难题的事情。
最近，一些研究使用转录激活因子样效应核酸酶（TALENs）或CRISPR/Cas9改良了基因编辑手艺。有两组科学家一经报道用TALENs制备MECP2基因敲除猴子模子（相关研究：中国学者报道TALEN介导的猕猴和食蟹猴的基因敲除）。然而，现在尚不清晰的是，TALEN介导的基因突变形成，是否能在非人类的灵长类动物中有用破损靶基因功效，并归纳综合疾病表型。
在这项研究中，研究职员接纳TALENs，制备了一个携带双等位基因MCPH1突变的食蟹猴（Macaca fascicularis）模子。这种猴子模子能够归纳综合患者中视察到的最主要临床特征，包括标记性的头围镌汰、染色体早期凝集（PCC）、胼胝体的发育不全和上肢痉挛。
别的，MCPH1在突变的真皮成纤维细胞中的太过表达，可缓解PCC综合征。这只猴子模子可以资助我们剖析MCPH1在人类小头畸形发病机制中的作用，并让我们更好的相识这种卵白质在灵长类动物大脑进化中的功效。
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