Nature专栏评述：再定位药物
关于再定位药物（repositioned drugs），各人可能有点生疏，可是“老药新用”的看法却由来已久（需要注重的是“再定位药物”不完全等同于“老药新用”，看完这篇文章相信各人就能明确）。好比原本用于心绞痛的西地那非厥后成为治疗勃起功效障碍的年销售额近20亿美金的著名药物伟哥（Viagra），原本作为化疗药物的齐多夫定（azidothymidine）作为抗HIV药物使用，原本用于治疗前线腺癌的药物非那雄胺（Proscar）及作为高血压治疗药的米诺地尔（Rogaine）作为防脱发药物，再好比去年Cell Reports曾报道抗真菌药物伊曲康唑（ITZ）可作为广谱性肠道病毒抑制剂而施展作用[1]。现在这样的故事越来越普遍，无论工业界照旧学术界都越发重视用已知药物去再定位（repositioning）新的靶点。近期自由撰稿人Nicola Nosengo在Nature杂志以“Can you teach old drugs new tricks?”为题叙述了再定位药物的优弱点。
图片泉源：Serge Bloch
从工业界角度出发，再定位药物研发兴起的真正动力自然是money的问题。一样平常来说，一个新药推向市场一样平常需要13-15年左右，平均研发资金需要20-30亿美元。但从上世纪70年月沙利度胺事务后，新药研发的投入产出比越来越高（如下图所示的倒摩尔定律Eroom's Law）。在这种大情形下，近几十年来投入市场的3000多个药物以及临床试验阶段毙掉的活性化合物则成为再定位药物待开发的童贞地，这些药物或者活性化合物大部分都可以直接跳过临床I期，从而大大降低研发本钱，并且后期副作用危害性也较量低。据预计这种再定位药物平均研发本钱只有古板要领的1/10（约3亿美金），而研发周期甚至可缩减至一半（6.5年）。
图片泉源：J. W. Scannell et al. Nature Rev. Drug Discov., 11, 191–200 (2012); CyThera Pharmaceuticals
一些数字更能说明问题：2016年平均每月有30篇关于药物再定位的论文揭晓——这一数字是2011年的6倍；平均每年有3-4个专注于药物再定位的制药公司建设；进入审查阶段的再定位药物据预计可能会上升至新批准上市药物的1/3。著名医药研究智库FasterCures高级研究员Bernard Munos以为，可以被再定位的上市药物或许在75%左右。但由于临床II期和III期一样平常要镌汰40%-68%的药物，加上专利到期爆发的经济壁垒也会让制药公司止步，以是现实操作上这个数字要少得多。而前辉瑞研发部认真人John LaMattina更是以为可行性没问题并不即是可以为公司赚钱。
那么再定位药物有哪些泉源呢 ？由于高清静性和高认知度并且价钱低廉，非专利药物是最早用于再定位药物研发的工具，而更为吸引人的一点是，FDA允许这类再定位药物申请新专利或者3年的独家上市允许。新建设的再定位药物研发公司Biovista就是基于科技论文和专利文献的大数据剖析，建设各个疾病的细胞通路网络，并绘制已知药物及其分子作用机制以及它们基因层面的关联。“一个药物与某种疾病的关联越多，成为再定位药物的候选药物的可能性越高”，基于此理论，该公司发明俄罗斯生产上市的抗抑郁药物pirlindole可以成为治疗多种硬化症的潜在药物，小鼠模子已经证实该药物可以延缓该疾病的恶化。现在该药物已经注册专利。
另一个再定位药物的发明要领是基于临床医生的视察实践。牵头建设了天下首个再定位药物研究中心之一的以色列Ariel大学教授Moshe Rogosnitzky以为，每个已知的上市药物或许有20个左右的新用途，其中2/3是被药剂师发明并应用，但这些应用并不普遍为人所知，由于临床医生揭晓这些效果很是难题。该研究中心妄想明年7月开展原本用于心绞痛的dipyridamine的再定位研究，新的用途是治疗眼疾。（这不禁让小编想起去年英国一些医生呼吁将罗氏癌症药物Avastin用于治疗衰退性眼障碍疾病[3]）
最后，那些过了临床I期却死在临床II期的活性化合物也是再定位药物的主要资源。但这类化合物一样平常很难被公司以外的研究职员发明。大部分情形下制药公司不会为放弃一个化合物而专门召开宣布会。2000年在维也纳建设的一家叫做HM Pharma Consultancy的公司，现在就专注于猎取这种早期就被放弃的活性化合物。英国医学研究理事会（MRC）以及NIH下属国家转化科学增进中心（NCATS）也正在追求与大型制药公司寻修业术层面的再定位药物研究相助。英国曼彻斯特大学科学家Jacky Smith发明一个原本用于胃灼热的化合物可以用于治疗慢性咳嗽。而NCATS在2013年破费1270万美元用于9个再定位药物研究，现在其中8个已经进入临床II期阶段，包括原本治疗牛皮癣的药物作为戒烟药物；一个失败的减肥药用于治疗酗酒；一个失败的抗癌药物用于治疗阿尔兹海默氏症。
当现在的起劲转化为未来的效果时，小公司破费数百万美元就可以同古板制药大鳄形成竞争。但并非所有人都看好这一形势，新墨西哥大学生物信息学研究员Tudor Oprea以为并非那么简朴。好比，人们可以忍受救命药物的副作用，但若是将这种药物再定位到慢性疾病的治疗，它的副作用就不可忽视了。另外，再定位药物研发的一大优势是可以跳过临床I期，可是若是某个研发的再定位药物用于另一个疾病时剂量需要增大，那么照旧需要重新做临床I期研究，这样再定位药物研发就会失去其本钱优势。LaMattina则以为当古板制药公司举行新化合物活性筛查时，一样平常会举行一系列靶标的筛查，“制药公司会忽略这样赚钱的时机 ？这太稚子了，也只有基础不相识业界运作的学术界人士才会这么想。”（瞬间感受被打脸了有木有 ？！图样图森破�。�
也有人体现差别意见，以为大部分制药公司都各有各自专注的偏向，将药物从他们善于的领域再定位到其他领域，他们并没有精神或者不善于于此类研究，并且大型制药公司更愿意通过相助来从其他角度解决问题。加州大学生物信息学者Atul Butte以为再定位药物研究是新药研发的一个增补而非替换，“现代医药学让人们意识到统一疾病可能有许多亚型，大部分制药公司并没有那么多精神去搪塞所有的亚型。”
从恒久看，再定位药物的研发一定会对古板制药公司爆发影响，不过小编以为，关于起步较晚实力较弱的中国制药企业，这简直是一个新的思绪。
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