抗体类药物在肿瘤领域可谓大放异彩 。2015年《Nature》揭晓的“Nature Reviews Cancer”回首了全球抗肿瘤药物的生长史，文章特殊强调抗体类药物在肿瘤治疗中的临床职位 。
事实上，抗体类药物已不但仅用于抗肿瘤治疗，还用于多种自身免疫疾病、心脑血管疾病、眼科疾病等治疗领域 。
抗体类药物开发已经进入成熟阶段 。早期主要是解决免疫原性问题，上世纪80年月以前的单抗主要是鼠源抗体，包括免疫原性反应在内的清静性问题使其难以得光临床认同 。近年来，全人源抗体手艺已经不是难题，最新的抗体药物已经实现全人源化，可完全规避鼠源因素带来的种种清静性危害 。
凭证汤森路透的数据，现在已获批或至少进入Ⅲ期临床研究的抗体类药物共有243个，其中114种品种已经获批 。243个抗体类药物中，有163个属于立异药，尚有80个是生物类似物 。
需要指出的是，抗体类药物实质并非仅指单克隆抗体，还包括单克隆抗体片断以及受体-抗体FC融合卵白 。文中的抗体类药物是单抗药物、抗体片断药物和融合卵白药物的总称 。
那么，哪些新手艺和新靶点将主宰未来的抗体类药物研发偏向？
【新手艺】
三大开发热点偏向
怎样通过抗体的工程化，设计更有针对性、更能解决临床问题的新型抗体，是抗体类生长的又一个偏向 。这个偏向包括抗体片断、双特异性抗体和抗体偶联物等研发热点，以雷珠单抗、Blinatumomab和Kadcyla为代表的新型单抗陆续获批 。
抗体偶联物：新手艺平台扭转时势
抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）将抗体和细胞毒性药物通过偶联子毗连起来，这样就能在施展抗体靶向作用的同时，增强细胞毒药物攻击癌细胞的作用 。
早在16年前，第一个抗体偶联物惠氏的Gemtuzumab Ozogamicin就已获批，然而该药并不睬想，不佳的疗效和较为严重的副反应使得该药淡出市场，这也导致ADC药物的研发一度受到影响 。
不过，新的手艺平台刷新了偶联手艺 。西雅图基因、基因泰克研发的新一代ADC品种Brentuximab Vedotin（Adcetris）和Trastuzumab Emtansine（Kadcyla）划分于2011和2012年获批，改变了公共对ADC药物的担心 。2014年，这两个品种年销售额划分为3.6亿和5.9亿美元 。其中，Kadcyla使用经典的曲妥珠单抗作为抗体，联合微管卵白抑制剂DM1能抵达曲妥珠单抗联合紫杉醇的协同治疗效应，业内看好其年销售额将凌驾29亿美元 。
除了以上3个已经上市的品种，现在已经进入Ⅲ期临床的在研化疗类ADC药物还包括：艾伯维的Depatuxizumab Mafodotin、Celldex的Glembatumumab Vedotin、Medimmune的Moxetumomab Pasudotox、Viventia的Oportuzumab Monatox和辉瑞的Inotuzumab Ozogamicin 。其中，Depatuxizumab Mafodotin是针对EGF的单抗和细胞毒类微管卵白抑制剂连系的偶联剂，理论上适用于NSCLC等多种实体瘤 。
双特异性抗体：成熟手艺带来更多时机
古板的单克隆抗体通过抗体FAB连系2个抗原，但这两个FAB段的连系点只能连系1种抗原 。让单克隆抗体连系多个抗原是抗体药物研究的热门偏向，其中相对成熟的是双特异性抗体（BsAb） 。BsAb含有两种特异性抗原连系位点，能划分与靶细胞上的抗原和抗癌（� 。┫赴ǚ肿樱┑目乖�，搭建抗癌桥梁，引发具有导向性的免疫反应 。
早期的BsAb研究手艺较为局限，爆发的BsAb并不睬想 。不过，近年来安进、基因泰克等都加速了BsAb的研发，包括knobs-into-holes、BiTEs等新手艺一直成熟，使得BsAb药物有了更多时机 。
现在已有2个BsAb药物获批 。Catumaxomab是第一个获批的BsAb，为抗上皮细胞粘附分子和抗CD3的双特异性抗体 。Catumaxomab属于特殊的Triomab（三功效抗体），它可以同时靶向肿瘤，通过连系CD3招募T细胞，并通过连系FCγ受体激活单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和NK细胞 。不过Catumaxomab是鼠源抗体，且仅获得癌症导致的腹水一个顺应症，故市场远景并不睬想 。真正得光临床认可的双特异性抗体是安进的基于BiTE手艺开发的Blinatumomab，该药同时靶向癌细胞的CD19抗原和T细胞的CD3抗原，对难治或复发的急性淋巴细胞白血病完全缓解率高达43%，对淋巴瘤也有不错的疗效 。
在研药物中，礼来的Emibetuzumab、罗氏的抗肿瘤BsAb等也都进入了Ⅱ期临床 。
需要指出的是，双特异性抗体并非抗癌药物独吞，该手艺生产的单抗也有望用于其他疾病，如自身免疫疾病、眼科疾病等 。其中，该手艺用于治疗血友病的ACE-910已进入Ⅲ期临床研究阶段 。
抗体片断：小型化更易穿透肿瘤
单克隆抗体尚有一个主要生长偏向是小型化 。一样平常以为，抗体片断比完整的抗体更为优越，更有可能透过血脑屏障，并能降低抗体与Fc受体的非特异性连系 。
现在抗体片断的生长有3个偏向——Fab片断、单链抗体（ScFv）和纳米抗体（nanobody） 。其中，Fab片断最为成熟，单链抗体已经成为开发双特异性抗体的一个主要方法，而纳米抗体还没有乐成获批的品种 。
现在已获批或进入Ⅲ期临床研究阶段的抗体片断共有9个，其中Fab片断类药物最多，共有5个，包括在眼科领域大红大紫的雷珠单抗 。雷珠单抗是人源化重组抗VEGF单克隆抗体片断Fab部分，可用于年岁相关性黄斑病变等眼科疾病，2014年全球销售总额凌驾43亿美元 。UCB的赛妥珠单抗是聚乙二醇人源化Fab片断的抗INF-α单克隆抗体，该药同时具有Fab片断的优点和长效制剂的优势，被以为有取代英夫利西单抗并与阿达木单抗竞争的潜质，2014年该药销售额为11亿美元 。阿昔单抗（abciximab）是FDA批准的首个抗体片断，该药是抗血小板凝聚单克隆抗体Fab，是抗凝作用最强的药物之一，但免疫原性反应、不可逆性和非特异性缺乏的特征影响了该药的使用 。
相比于Fab，ScFv更小，其分子量只有前者的一半，由于稳固性不佳，其一样平常用于制作双特异性抗体和抗体偶联物，其中双特异性抗体Blinatumomab就属于ScFv 。
Nanobody是Ablynx公司专利纳米抗体手艺，该手艺生产的抗体片断只包括一个重链可变区，分子量只有单抗的十分之一，因此更容易穿过肿瘤 。现在以该手艺为基础开发的Caplacizumab已进入Ⅲ期临床，该药可用于血小板镌汰性紫癜 。
【新靶点】
有重大突破的三大靶点
古板用于肿瘤和自身免疫疾病治疗的抗体类药物治疗靶点主要局限在CD20、ErbB2、VEGF、EGF上，由于现有单抗依然对部分肿瘤和自身免疫疾病治疗不甚理想，故临床希望开发一些新靶点的单抗，其中最为热门的无疑是PD-1类 。
CD19：与双特异性抗体、CAR-T共振
CD19是B细胞外貌的跨膜卵白，它与B细胞活化、信号传导及生长调理亲近相关，是一系列血液系统肿瘤治疗的新靶点 。
针对CD19的单克隆抗体有多个在研药物，其中MedImmune的MEDI-551已进入Ⅲ期临床研究，正在开展针对视神经脊髓炎、B细胞淋巴瘤和多发性硬化的相关研究 。
CD19单抗在抗体偶联物和双特异性抗体也拥有时机，现在有多个在研的CD19抗体偶联物，其中西雅图生物的Denintuzumab Mafodotin已经进入Ⅱ期临床 。
双特异性抗体现在最乐成的靶点是抗CD19+CD3，安进的Blinatumomab同时靶向癌细胞的CD19抗原和T细胞的CD3抗原，该药已经于不久前获批，市场回声强烈 。
关于CD19单抗，尚有一个不得不说的类型，就是台甫鼎鼎的CAR-T 。虽然CAR-T疗法属于细胞疗法，不属于古板的抗体药物，但CAR-T药物的焦点就是将单克隆抗体嵌入治疗细胞中，诱导T细胞攻击癌细胞，现在绝大部分CAR-T药物都选择CD19为靶点，其中KTE-C19已经进入Ⅲ期临床并获得了FDA的突破性认定 。
免疫检查点：肿瘤免疫疗法的一个热潮
免疫检查点抑制剂和CAR-T是抗肿瘤药物治疗的两大主要突破，也将肿瘤免疫治疗推到了一个热潮 。2014年《Forbes》破例将两个肿瘤免疫药物划分是Opdivo（Nivolumab）和Keytruda（Pembrolizumab）列为该年度最主要的立异药，二者均属于免疫检查点抑制剂 。免疫检查点被以为加入诱导癌细胞逃逸反应 。
已发明的免疫检查点主要包括CTLA4、PD-1、PD-L1、LAG3（淋巴细胞激活基因3）、B7-H3、B7-H4和TIM3（T细胞膜卵白3） 。其中前三类已相对成熟，有已获批或Ⅲ期临床药物 。
CTLA4抑制剂是最先研发的免疫检查点抑制剂，2010年获批的BMS的Ipilimumab是全球首个获批的该类药物，在化疗难度大的玄色素瘤治疗中该药显示了优越的疗效，客观缓解率从4个月延伸到10个月，只管清静性不佳，但该药2014年全球销售额依然凌驾13亿美元 。
在CTLA4的清静性问题受到关注时，PD-1抑制剂横空出生 。BMS的Opdivo（Nivolumab）和默沙东的Keytruda（Pembrolizumab）相继获批 。两个药物治疗玄色素瘤效果都很是不错，Nivolumab治疗晚期玄色素瘤的客观缓解率抵达32%，客观缓解期凌驾6个月，Pembrolizumab则是取得了与优于Ipilimumab的疗效 。在更为关注的非小细胞肺癌治疗上，两个药物的“答卷”同样精彩，Nivolumab的客观缓解率凌驾紫杉醇18个百分点，Pembrolizumab客观缓解率则延伸了2.7个月，别的两个药物的清静性体现也同样令人知足 。业内展望Opdivo和Keytruda均有望年销售额逾50亿美元，位居全球脱销药前十位 。
罗氏的Atezolizumab是进度最快的PD-L1抑制剂，该类药物与PD-1有所相似，该药正向FDA申请肺癌和膀胱癌顺应症 。
白介素类：研发最热的TNF-a取代者
虽然肿瘤坏死因子类（TNF-a）单抗药物在自身免疫疾病的治疗中占有主要职位，但TNF-a药物在治疗中依然保存许多缺乏，一些新靶点的药物在自身免疫疾病治疗中可以增补或取代TNF-a药物 。其中，研究最为活跃的无疑是白介素类，主要针对的靶点包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23 。
IL-12家族是自身免疫疾病研究的热门，该家族包括IL-12和IL-23等，在体内主要体现出促炎作用，抑制IL-12和IL-23都能起到阻止自身免疫疾病炎症的作用 。Ustekinumab是强生于2009年研发上市的全人源抗IL-12/IL-23单克隆抗体，该药关于重度银屑病等多种重度自身免疫疾病疗效优于TNF-a抑制剂，2014年该药的全球销售额达19.4亿美元 。别的，抗IL-12/IL-23和纯粹抗IL-23的单抗Briakinumab、Tildrakizumab、Guselkumab也都进入了Ⅲ期临床 。
IL-17是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子，可以通过增进释放前炎性细胞因子来放大炎症反应，因此对IL-17的抑制能尽早阻断炎症物质的释放，消除自身免疫疾病炎症反应 。Secukinumab是诺华最新获批的全人源抗IL-17单克隆抗体，该药完成了一项与Ustekinumab比照治疗重度银屑病的临床研究，效果显示Secukinumab疗效显著占优，汤森路透乐观以为该药2019年全球销售额将抵达16亿美元 。别的，处于申报上市的IL-17单抗还包括Ixekizumab和Brodalumab 。
IL-6在体内有多种功效，其中该因子可以导致调理性T细胞失衡并渗透多种炎症物质 。Tocilizumab是罗氏的人源化抗IL-6单抗，于2005年获批，该药主要针对TNF-a不应答的类风湿性枢纽炎，2014年该药全球销售额为13亿美元 。同类药品还包括SA-237和Sirukumab 。
IL-1β是一种炎症因子，保存于身体各个部位，普遍加入组织破损、水肿等炎症反应 。该因子的失控会泛起一系列体现各异的全身或局部自身炎症性疾� 。╝utoinflammatory diseases，AIDs），如卵白相关的周期性综合征、白塞氏病、克罗恩病等 。诺华于2009年获批的Canakinumab就是IL-1β的单抗，顺应症包括多种AIDs，在研的Gevokizumab也属于同类药物 。
白介素类单抗值得期待的药物还包括抗IL-2的多发性硬化用药Daclizumab 。
结语<<<
中国的抗体类药物立异相较西欧还较为落伍，现在在中国获批的抗体类药物立异药仅有尼妥珠单抗和康柏西普等数个 。
不过，中国的抗体类药物立异水平正逐步遇上 。一是国家新药创造政策对生物药立异日益重视，最新的“十三五”新药创造妄想明确对抗体类药物新手艺和新靶点立异的支持，包括双特异性抗体、抗体偶联物、PD-1类药物等都将给予重点支持 。二是外洋归国高水一生物药人才在海内陆续建设的生物药立异企业为海内带来了西欧最新的生物药立异手艺，也带来了生物药立异的新理念 。三是风投等资源实力与生物药立异的连系日益细密 。包括恒瑞的PD-1类药物SHR1210、康方生物的免疫监测点抑制剂AK-107、信达生物的双特异性抗体Anti-PD-1 Bispecific Antibodies等在研药物的外洋市场权益，都以数亿美元的高昂价钱转让给跨国企业，中国的立异抗体类药物已逐步获得外洋企业的认同 。
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