阿尔茨海默症：我们在通往新药的准确路上吗？
预计2050年全球阿尔茨海默症患者将是现在的3倍 ，随着患者数目剧增 ，预防或减缓该疾病的药物研发领域也正向亘古未有的高度迈进 。上个月23日美国制药巨头礼来（Eli Lilly）宣布其处于三期临床试验阶段的阿尔茨海默症药物solanezumab失败 。这一让人扼腕叹息的新闻在业内引起了很大惊动 ，阿尔茨海默症这一难啃的硬骨头也再次引起了业内人士的思索 。
礼来的Solanezumab是一种单克隆抗体 ，基于β-淀粉样卵白在阿尔茨海默症形成中起着主要作用这一学说 ，通过剖析大脑中的β-淀粉样卵白斑块以减缓阿尔茨海默症的希望 。Solanezumab三期临床试验虽然以失败了却 ，可是仍有一些作用机理与之相似的药物处于未知的漫漫征程中 。Solanezumab是同类药物中第一个走向最后试验阶段的药物 ，研究职员曾乐观地以为该药物会迈向乐成 。
Solanezumab的失败
2012年 ，早期试验数据显示Solanezumab可以使阿尔茨海默症早期患者病程减缓约34% 。去年相关试验显示中期阿尔茨海默症患者越早服用Solanezumab ，治疗乐成的时机就越大 。上个月礼来宣布在后期临床试验EXPEDITION3中 ，接受Solanezumab治疗的轻度阿尔茨海默症患者与接受placebo治疗的患者相比 ，在认知下降上并没有泛起统计学上的显着放缓 。Solanezumab一起磕磕绊绊走来 ，直到试验数据宣布之前 ，研究职员都乐观地以为此药将会乐成 ，也意味着礼来对此上百亿美元价值的新药已唾手可得 。可是备受关注与期待的Solanezumab最终照旧未能突破临床试验失败的魔咒 。
英国晚年痴呆症协会首席执行官Jeremy Hughes说：“继去年炎天传出好新闻后 ，我们对Solanezumab成为全球第一个减缓阿尔茨海默症的药物寄予很高期望 ，并且患者对此类药物的需求很是之大 。得知Solanezumab并没有对患者的病情带来显着的改善这一新闻 ，着实是一件令人极其失望的事情 。”美国阿尔茨海默症协会（Alzheimer's Association in the United States）也在一份声明中指出 ，它们对这一效果很是失望 ，可是以β-淀粉样卵白为靶点的仍处于研发中的其它药物透出了希望之光 。然而也有许多研究者称Solanezumab的失败引出了一个不可回避的问题：以β-淀粉样卵白为靶点研发新药真的是一条治疗阿尔茨海默症的可行路径吗？
β-淀粉样卵白与阿尔茨海默症
β-淀粉样卵白是一种被称为淀粉样前体卵白的分子所爆发的“粘性”卵白片断 。在大脑中 ，β-淀粉样卵白可以在神经细胞之间积累 ，群集在一起形成所谓的斑块 。随着年岁的增添 ，一些人脑中会形成这种斑块 ，可是在阿尔茨海默症患者大脑的某些区域 ，诸如与学习及影象相关的海马体 ，此斑块漫衍异常富厚 。正因云云 ，β-淀粉样卵白被以为是阿尔茨海默症的一种标记物质 。然而它导致阿尔茨海默症的准确方法一直是科学界颇具争议的话题 。
事实上 ，现在为止科学家仍不清晰β-淀粉样卵白究竟是在阿尔茨海默症的形成历程中饰演着主要角色 ，照旧仅是阿尔茨海默症的一种病理状态 。也就是说现在尚不清晰β-淀粉样卵白是阿尔茨海默症的病因照旧阿尔茨海默症的一种病症 。
β-淀粉样卵白是阿尔茨海默症的病因是被普遍接受的一种理论 。例如在2013年揭晓于Science上的一篇文章中 ，研究者使用试验小鼠 ，展示了在形成引起神经细胞殒命的斑块之前 ，β-淀粉样卵白是怎样破损神经细胞之间的联系的 。然而 ，另外一些研究却显示tau卵白可能是阿尔茨海默症的主要诱因 。今年早期同样刊登于Science转化医学（Translational Medicine ）上的一篇关研究发明 ，大脑颞叶中富厚的tau卵白与缺氨赡影象有关 。
近年来 ，只管阿尔茨海默症研究者已最先越来越多地把tau卵白作为一种新药研发的靶点 ，可是关注点依旧更多的聚焦于β-淀粉样卵白学说 。可是思量到许多以β-淀粉样卵白为靶点的药物在试验中一再失败 ，研究者对这些药物的乐观态度也正逐渐削弱 。
β-淀粉样卵白学说殒命了吗？
阿尔茨海默症领域是新药研发失败的重灾区 。据2014年刊登于阿尔茨海默症研究及疗法杂志（Alzheimer's Research & Therapy）上的一篇文章报导 ，在2000-2012年间 ，244个处于临床阶段的阿尔茨海默症药物 ，仅有一个被美国FDA批准 ，药物研发失败率高达99.6% 。
大大都临床试验是以 β-淀粉样卵白为靶向举行的 ，其中146个药物中就有70个以 β-淀粉样卵白为靶向 ，而tau卵白为靶向的药物仅仅有13个 。视察整体的统计数据 ，很难不去质疑以 β-淀粉样卵白为靶向的药物治疗阿尔茨海默症的可行性 ，最近solanezumab临床试验失败的新闻非但没有作废这种疑问 ，反而使之加剧了 。
英国布里斯托大学（The University of Bristol）教授Peter Roberts向BBC News讲到 ，他对solanezumab的失败并不感应惊讶 ，并称：“在我的意识中 ，这是一个根天性的问题 。现在尚没有令人信服的证据可证实淀粉样卵白沉积与人类认知缺陷之间保存明确的关系 。我们真正知道的是淀粉样卵白沉积可能在阿尔茨海默症形成之前的20年就已经最先 。”
一些研究者相信solanezumab的失败进一步证实 β-淀粉样卵白是治疗阿尔茨海默症的一个过失靶点 。德州大学圣安东尼奥分校（The University of Texas）的神经学家George Perry告诉 Nature News ：“淀粉样卵白假说殒命了 ，这是一个在25年条件出的合理的很是简朴的假说 ，现在它已不再是一个合理的假说了 。一位来自美国范斯坦医学研究所（Feinstein Institute for Medical Research）的阿尔茨海默症的研究者说：”我们是在白搭口舌 ，没有迹象可批注哪怕是在一个很短的时间内 ，该类药物可使任何一位患者变得更好 ，这只能批注机制是过失的 。“
或许需要差别于β-淀粉样卵白的要领
许多科学家依旧乐观地相信 β-淀粉样卵白是研发阿尔茨海默症药物的准确靶点 ，可是也有一些以为需要重新评估 β-淀粉样卵白靶向药物 。以solanezumab为例 ，solanezumab与大脑中的β-淀粉样卵白斑块连系并使之消除 。然而来自英国南安普敦大学（The University of Southampton）的临床神经学教授Roxana O'Carare指出 ，这种卵白质可能需要彻底地从大脑中移除 。O'Carare教授向BBC News诠释道：”大脑内没有其他器官所具有的淋巴管 ，大脑内的流体和废物顺着很是狭窄的嵌入在血管壁内的通道从大脑中扫除 。随着年岁增添及阿尔茨海默症危害因子泛起 ，这些通道在组成上爆发改变 ，功效损失 ，进而在血管壁上形成淀粉样卵白 。当诸如solanezumab之类的疫苗施展作用时 ，这种粘性卵白斑块得以消除 ，可是多余的垃圾及流体照旧无法沿着已经爆发病变的通道倾轧 。“
或许Solanezumab仍余一线生气
礼来体现将不再追求solanezumab的上市审批 ，此药尚需继续开展一些临床试验 。其中无症状的阿尔茨海默症患者抗淀粉样卵白治疗研究（A4研究）就是这样的一个试验 。该试验始于2014 ，III期临床试验是在1150例患者中测试solanezumab的清静性和疗效 。只管礼来的solanezumab在最后一跳中跌了跟头 ，可是一些研究职员和机构相信这纷歧定是该药物的止境 。
阿尔茨海默症协会（Alzheimer's Association）在一份声明中提到：”我们真诚的希望测试solanezumab及其他一些抗淀粉样卵白的因子在试验中有所希望 。这些药物作用于淀粉样卵白的方法差别 ，一些药物也在早期阶段对阿尔茨海默症显示出一定的效果 ，这些药物可能仍然是有用的 。“
我们可以也终将会战胜晚年痴呆症
研究者们敏锐地指出 ，其他的一些药物正在试验中 ，且早期试验已经显示出对阿尔茨海默症的疗效 。阿尔茨海默症协会指出 ，一个正在研究中的治疗战略是缓解大脑炎症或神经性炎症 ，某些研究职员以为它们可能在阿尔茨海默症中施展着作用 。今年早些时间 ，阿尔茨海默症协会宣布 ，四个新的I期和II期临床试验项目将各收到100万美元的资金 ，以进一步探讨神经炎症和晚年痴呆症之间的联系 。
阿尔茨海默症协会首席科学官Maria Carrillo博士说：”越来越多的证据批注 ，炎症在阿尔茨海默症及其他神经退行性疾病大脑爆发转变中起着主要作用 。通过进一步相识炎症及免疫反应的角色及作用时机 ，我们将能够进一步加速阿尔茨海默症新型候选药物的研发 。“
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