研发质优的抗真菌药物

2015-09-28

会见量：

近年来，随着医药科技的迅猛生长，一方面由于临床上抗菌药物使用日趋普遍而引起的菌群失调，深部真菌熏染增多;另一方面，免疫抑制剂、激素、抗肿瘤化疗和细胞毒性等药物的大宗应用导致免疫缺陷,病菌熏染加剧，真菌病的爆发率随之逐年上升,也推动抗真菌药物市场开发。
2012～2014年上海119家样本医院抗真菌类药物的年复合增添率为6.69%，坚持逐年增添，高于抗熏染药物增添率(CAGR4.45%)，低于所有药物的增添率(CAGR8.51%)，2014年抗真菌类占抗熏染类9.18%。

主要品种销售
2012～2014年上海119家样本医院抗真菌药物销售金额排序前线的是伏立康唑、卡泊芬净、氟康唑和伊曲康唑,由于品种价钱贵,占抗真菌药物大部份的销售金额，其中卡泊芬净、伏立康唑增添较快；氟康唑、伊曲康唑增幅下降。
抗真菌药物DDDs排序前线的是口服伊曲康唑口服剂、氟康唑口服剂、特比萘芬口服剂、氟康唑注射剂共占3/4以上注射和口服剂型的DDDs，其中伊曲康唑口服剂、氟康唑口服剂增添较快；特比萘芬口服剂、氟康唑注射剂有所下降。
从厂家来看，销售金额首位是美国辉瑞制药公司，主打产品是“大扶康（氟康唑）”和“威凡(伏立康唑)”, 以下是美国默沙东公司,主打产品“科赛斯(卡泊芬净)”西安杨森制药公司,主打产品是“斯皮仁诺(伊曲康唑)”、“达克宁(咪康唑)” 和“派瑞松(益康唑等)”;北京诺华制药有限公司,主打产品“兰美舒(特比萘芬)”;德国拜耳公司,主打产品“凯妮汀(克霉唑)”等。生产抗真菌药物主要以入口和合资厂商为主。

主要品种剖析
真菌药物种别中,主要是吡咯类、多烯类、棘白菌素类和其他类。吡咯类分咪唑类和三唑类,对深部和浅表真菌都有作用。咪唑类有克霉唑、咪康唑、酮康唑现趋向于外用,用于治疗皮肤黏膜腔道的真菌熏染;厥后开发的三唑类, 对人体细胞色素P-450亲和力低而影响肝酶较轻,可作系统治疗用,常用的有氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑。多烯类有两性霉素B、制霉菌素等。棘白菌素类为新型脂肽类化合物,有卡泊芬净、米卞芬净等。其他品种有特比萘芬、氟胞嘧啶等。
伊曲康唑(itraconzole) 具有是一种亲脂性三唑环的合成唑类抗真菌药,抗菌谱与氟康唑相似，对深部真菌和浅表真菌均有抗菌作用。临床主要应用于深部真菌所引起的熏染。伊曲康唑注射剂适用于治疗芽生菌病、组织胞浆菌病，以及不可耐受两性霉素B或经两性霉素B治疗无效的曲霉病�？诜潦视糜谥瘟蒲可　⒆橹∫约安豢赡褪芰叫悦顾谺或两性霉素B治疗无效的曲霉病，亦可用于皮肤癣菌所致的足趾和手指甲癣。本药口服液适用于粒细胞缺乏嫌疑真菌熏染患者的履历治疗和口咽部、食道念珠菌熏染。伊曲康唑注射及口服后，尿液及脑脊液中均无真相药，故本药不宜用于尿路熏染和中枢神经系统熏染的治疗。
伊曲康唑已经普遍用于治疗多种真菌熏染性疾病,西安杨森制药公司生产,商品名“斯皮仁诺”,饭后服用,由于脂溶性强,在体内肺肾脏器及上皮组织中浓度较高,但由于卵白连系率很高,以是很少透过脑膜,在支气管渗透物中浓度也较低。不良反应较轻，患者能耐受，主要有胃肠反应，少见有头痛、头晕、红斑、瘙痒、血管神经性水肿等。是现在最常用的抗真菌药物之一。
伏立康唑（voriconazole VRC）由美国辉瑞公司研发，2002年在美国上市，商品名“威凡Vfend”。伏立康唑抗菌谱广,对病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑,对耐氟康唑的白色念珠菌有优异的抗菌活性。VRC主要用于侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性熏染、足放线病菌属及镰刀菌属引起的严重熏染以及免疫缺陷患者真菌熏染的治疗，是治疗深部真菌熏染的主要药物之一。主要用于举行性有致命危险的免疫损害患者,能有用控制咽及食道白色念珠菌病和侵袭性曲霉病比两性霉素B冶疗更有用。伏立康唑具有更广的抗菌谱，它对新型隐球菌的活性优于氟康唑和伊曲康唑，并且对临床上难以治疗的烟曲霉菌熏染具有较好疗效。常见不良反应有可逆性视力障碍、消化道反应、一过性肝损害等。
氟康唑 (fluconazole) 是氟三唑类化合物,由美国辉瑞公司研发,商品名“大扶康Diflucan”,1990年在美国上市。氟康唑为广谱抗真菌药物,其生物使用度高、半衰期长、水溶性好,适口服和静脉注射给药,普遍用于治疗浅表性和深部真菌熏染,对全身性念珠菌和新生隐球菌、球孢子菌病、芽生菌病和组织胞浆菌病等都具有较好的抗菌作用, 特殊是对常见白色念珠菌最敏感,但对曲霉菌无效。本品主要不良反应为恶心、头痛、皮疹、腹泻、吐逆等，少数病人有一过性的血清转氨酶升高等肝功效损害。现在海内巳有多家厂商生产仿制氟康唑, 口服制剂增速较快。
特比萘芬(terbinafine) 为烯丙胺类抗真菌药物,抑制真菌细胞麦角甾醇合成历程中的鲨烯环氧化酶,并使鲨烯在细胞中蓄积而起杀菌作用。因对细胞色素P450抑制较轻，故不爆发严重不良反应。适用于浅表真菌引起的皮肤指甲熏染及皮肤白色念珠菌熏染如体股癣、手足癣以及头癣等。本药有肝毒性,在治疗历程中应按期检查肝功效，泛起异常应实时停药。商品名“兰美抒”由北京诺华公司生产,海内其他药厂也有生产。是上海样本医院常用的广谱抗浅表真菌药物。
卡泊芬净（caspofungin）为棘白菌素类抗真菌药物，是葡聚糖合成酶抑制剂，能有用抑制葡聚糖，从而滋扰真菌细胞壁的合成。由美国默克公司研发,2001年美国上市,商品名为“Cancidas”。
卡泊芬净是作用于真菌细胞壁的新型抗生素,关于爆发耐药性的真菌病灶具有优异的抗菌活性,对人体正常细胞影响不大,具有低毒高效的效果。2006年原SFDA批淮进入我国市场,商品名为“科赛斯”。本品适用于治疗念珠菌败血症和致病性曲霉病的治疗。也用于发热性中性粒细胞镌汰症患者真菌熏染的治疗。不宜与环孢素适用，对本品中任一组分过敏者禁用。与其他抗真菌药物有协同作用。上海样本医院2012～2014年卡泊芬净销售金额和用量呈上升趋势。棘白菌素类,使用较清静,市场远景看好。

米卡芬净（micafungin）也为棘白菌素类抗真菌药物,由日本藤泽公司开发，于2002年12月在日本上市，商品名为Fungusrd，2005年3月通过美国FDA认证，被批准用于治疗食道念珠菌熏染、骨髓移植及ADS患者中性粒细胞镌汰症的预防治疗。2006年批准可用于儿童。米卡芬净涂对酵母菌有优异抗菌活性外，还增强了对曲霉菌等的作用，为治疗侵袭性曲霉病等深部真菌病增添了新的选择。2006年在中国批准上市,商品名为“米开民”。2014年上海样本医院用药增幅较大，呈上升趋势。

讨论
近年来，抗真菌药物研究取得了较大希望, 而系统性真菌病治疗有一定难度,真菌耐药性的爆发和药物的不良反应等是以后研究的热门。海内抗真菌药物主要由入口和合资厂商供应,海内厂家应加紧研发,缩小差别,迎头遇上,供应价廉质优的抗真菌药物。
随着真菌熏染发病率的增添,滥用抗真菌药物的情形也普遍保存, 三唑类新品种泊沙康唑(posaconazole) 、拉夫康唑（ravuconazole）等,棘白菌素类脂肽类化合物阿尼芬净（anidulafungin）等将推向海内市场,增添治疗真菌熏染药物的选择。现已发明一些抗真菌药物新的作用靶点和新结构类型的先导化合物,如多肽、小分子芳环化合物、电子转移抑制剂及植物中高活性萜类、醌类化合物。以后新型抗真菌药物的研究偏向应致力于对巳有先导化合物举行优化,并深入研究种种药物与靶点的作用机制,以开发出新一代高效、低毒的抗真菌药物。

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