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癌症个性化治疗：削弱肿瘤靶向治疗药物的耐药性

2015-12-25

会见量：

靶向“驱动肿瘤生长的突变基因”的药物已经彻底倾覆了几种严重癌症的治疗，但险些每种情形都会泛起肿瘤对药物的治疗作用爆发对抗，并恢复增添；往往新突变的泛起，刺激了更强盛、可以战胜耐药突变的肿瘤治疗药物的研发。12月24日刊行的《新英格兰医学杂志》中，麻省总医院（MGH）的医生报告，他们正在研究探讨肺癌病人服用多种差别的靶向治疗药物后，癌症耐药性的演变。当耐药性生长到第三代靶向治疗药物时，新突变现实上恢复了癌症对第一代靶向治疗药物的应答。

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“关于对第一代抑制剂泛起治疗对抗的患者，如克唑替尼，使用更有用和更有选择性的新一代抑制剂很是有用”，麻省总医院癌症中心医学博士，该报告的主要作者Alice Shaw说，“然而，对新一代抑制剂爆发耐药性的癌症通常也对较低作用的第一代抑制剂耐药。我们出乎意料地发明了一个可能导致对新一代抑制剂爆发耐药性的突变，并且该突变对旧的、第一代抑制剂泛起了再敏化。”

如在《新英格兰医学杂志》的文章中形貌道，一名52岁的转移性非小细胞肺癌女性患者，癌症的诱因是一个涉及ALK基因的染色体重排，先用克唑替尼治疗，然后用第二代ALK抑制剂色瑞替尼治疗，接着用最新一代ALK抑制剂lorlatinib治疗。临床前研究批注，lorlatinib可有用对抗所有已知的耐药性ALK基因突变，患者服用lorlatinib后，在为期9个月的时间规模内泛起肿瘤缩小。但厥后她的肿瘤肝转移恢复增添，导致最后泛起肝功效衰竭而殒命�；谀鸵┬愿卧嗤槐洳≡畹姆肿悠饰�，患者又转回克唑替尼治疗。几周内，病情泛起显著改善，她的肝功效已经最先恢复正常。厥后她一连服用克唑替尼，一连治疗了约6个月。

在她的病程中，为了搞清晰为什么耐药性会希望，患者接受了大宗的组织病理学检查。在她对克唑替尼耐药后，研究职员确定了使她对克唑替尼治疗泛起对抗的第一代耐药突变。虽然lorlatinib能够抑制这种突变，但第二代耐药突变也最终泛起了。纵然该突变泛起高水平耐lorlatinib和下一代ALK抑制剂，它意外地恢复了对克唑替尼的敏感性，现实上让患者的肿瘤对克唑替尼——一个较低效力和选择性的ALK抑制剂，爆发了更强烈的应答。

“这些效果凸显了对靶向治疗复发的患者来说，重复举行组织病理学检查是何等的主要”，哈佛医学院医学副教授Shaw说。“这些活检的分子剖析可以发明新的耐药机制。在某些情形下，这些信息可以资助我们选择下一个可能最有用的治疗要领。”

关于ALK阳性肺癌患者，已经开发出多个结构差别的抑制剂，所有都针对相同的ALK致癌基因。通常，这些药物可以序贯使用，一个接一个。Shaw指出，这种情形批注，使用ALK抑制剂的准确顺序最好由潜在的耐药机制来确定。为阻断耐药突变的生长并延伸缓解期，这也提出了联合差别ALK抑制剂给药的可能性�；剐枰嗟牧俅惭芯坷醇绦教植畋鸢邢蛞┪镒楹系闹瘟菩Ч�，她增补道。

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