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尊龙凯时凭证客户的需求提供种种有用的动物模子，用来检测药物的有用性 。通例的内渗透疾病及代谢性疾病有：糖尿病、肥胖、血脂异常等，通过巨细鼠、仓鼠等举行动物实验 。
| 疾病 | 模子 | 动物 |
| 糖尿病 | 链脲霉素糖尿病 | 巨细鼠 |
| 自觉性糖尿病 | db/db,ob/ob小鼠 | |
| 高脂饮食诱导的肥胖小鼠 | DIO小鼠 | |
| 肥胖 | 遗传性 | db/db,ob/ob小鼠 |
| 高脂饮食诱导的肥胖小鼠 | DIO小鼠 | |
| 血脂异常 | 高脂/胆固醇 | 仓鼠 |
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糖尿病动物模子通常分诱发性和自觉性两类 。
复制糖尿病动物模子的要领也许多 。在动物选择上,主要以哺乳动物为主,啮齿鼠类使用量最大,应用最广,主要用于药物筛选、病理改变等方面研究 。家兔主要用于糖尿病性高脂血症等方面 。近年来,小型猪爆发兴趣,如Yucatan小型猪越来越受到重视,由于其消化系统的器官功效更靠近人类,且具有自觉性糖尿病倾向,只需单次注射四氧嘧啶200mg,常能诱发隐性遗传为显性遗传,发病1年内可爆发眼底微血管增殖型改变等 。
1.诱发性糖尿病模子(animal model ofexperimental diabetes mellitus)
复制要领诱发性糖尿病动物模子复制要领主要包括:
（1）注射致高血糖因子,如生长激素、胰高糖素、糖皮质激素以及儿茶酚胺类激素等,这种要领能复制出某些继发性糖尿病模子 。
（2）注射化学物质引起胰岛B细胞的损伤,如链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)、四氧嘧啶(Aloxan)、二苯硫代卡肥腙(Diphenylthiocarbbazine)可造成胰岛B细胞不可逆损伤?环丙庚哌(Cyproheptadine)、天门冬素酶、6－氨基尼克酰胺(6?氨基烟草酰胺)、2?脱氧葡萄糖、甘露庚酮糖等可引起B细胞可逆性损伤 。应用最多的化学物质是入口的链脲佐菌素,1次腹腔或静脉注射30mg/kg～100mg/ kg,几天后可使犬或大鼠等动物爆发永世性高血糖,但STZ造成糖尿病的同时,也可造成白内障、冠状动脉粥样硬化斑块 。国产的四氧嘧啶也只需一次注射即造成高血糖,但同时造成肝、肾组织的损害,在心理上与人类所患糖尿病相差较大 。给大鼠用环丙庚哌一连4周,可爆发高血糖症状,胰岛B细胞渗透渐消逝,胰岛素渗透在清静时呈正常值,当给予糖负荷时,则不可引起胰岛素的 II相渗透,停药1 周后,病变可自动恢复正常 。
（3）注射生物及生物制品引起B细胞破损,如鼠脑炎病毒、心肌炎病毒M型变异可诱发若干品系的成年小鼠糖尿病,白介素－1在一定剂量和规模内对B细胞有选择性细胞毒作用,这种由NO介导的细胞毒效应可导致IDDM 。
（4）手术切除胰腺的大部分或所有,并给予高糖饮食刺激,引起继发性永世性糖尿病 。以下先容两种常用的复制要领:
1）四氧嘧啶致大鼠糖尿病模子:四氧嘧啶能选择性作用于许多种属动物的胰腺B细胞,造成B细胞不可逆性坏死,而A细胞、D细胞及外渗透组织无损害,从而爆发动物糖尿病 。先将四氧嘧啶用注射用水或心理盐水新鲜配制成1%～3%溶液,实验大鼠置代谢笼中饲养1周,纪录体重,饮水量、尿量及随机血糖等,空腹12小时后按四氧嘧啶3Omg/kg体重～40mg/kg体重,尾静脉或舌下静脉 1次注射,注射后大鼠血糖值可泛起3个时限转变,注射后2～4 小时为初期高血糖相,约 6 小时左右为低血糖,18 小时后泛起一连性高血糖伴多饮、多尿等症状,随后血糖达 16.7mmol/L以上,稳固 2 周后可作为乐成模子 � ；蛘呓孪逝渲频乃难踵奏と芤喊�120～150mg/kg体重一次腹腔内注射,24小时后血糖值升高, 。≥16.7mmol/L一连2周以上可选用 。该模子在病理心理上与人类 IDDM相似,绝大部分呈永世性高糖状态,但部分动物在3周内可自然缓解 。差别种属动物对四氧嘧啶的敏感性差别很大,饲料和营养状态等因素会影响动物糖尿病的发病率 。若是接纳120mg/kg体重的剂量一连注射两天,成模率可达100%,四氧嘧啶在海内许多单位可自己合成,药物价廉,用药量小,要领轻盈,血糖反应敏感,高血糖形成快,模子稳固,殒命率低 �？捎糜谌死郔DDM的有关研究,使用此模子时需知四氧嘧啶对动物肝肾有一定毒性作用 。
2）链脲佐菌素致大鼠糖尿病模子:链脲佐菌素可造成动物Wistar大鼠胰岛 B细胞大宗坏死,通过接纳差别的给药要领,可复制出速发型类似NIDDM的动物模子和迟发型 IDDM的动物模子 。
1））速发型:一次足量给予动物Wistar大鼠链脲佐菌素,造成B细胞大宗损伤,胰岛素合成和渗透镌汰,引起糖代谢杂乱,导致糖尿病 。将STZ 用0.1mol/L无菌枸橼酸钠缓冲液新鲜配制成2%溶液,调理pH至4.5,滤菌器过滤除菌 。大鼠禁食10小时按5Omg/kg～65mg/kg体重腹腔内或尾静脉一次性注射SIZ溶液,24 小时内血糖大于即是16.7mmol/L,稳固5 天即可作为乐成模子 。
2））迟发型:凭证福氏完全佐剂(CFA)可引发机体免疫功效的特点,将小剂量SIZ和CFA联合使用,可激活大鼠体内淋巴细胞诱导胰岛B细胞爆发轻度改变,在此基础上被激活的具有细胞毒作用的T淋巴细胞可将轻度变性的细胞看成靶细胞举行攻击,从而导致自身免疫历程的爆发,使膜岛B细胞损害进一步加重,引起糖尿病 。链脲佐菌素配制同前,福氏佐剂按4:1称取液体石蜡和羊毛脂,研碎混匀后分装,经高压消毒后低温生涯,使用前按1.5mg/0.5mL加入无菌灭活卡介苗,举行无菌乳化后使用 。大鼠正常进食水,第1天腹腔注射0.5mLCFA,越日按 25mg/kg体重腹腔内注射 S1Z溶液 。每周 1 次,一连 3周重复上述办法,第2周部分大鼠就可成模子,第3周成模率可达 87.5% 。速发型模子较适于NIDDM的相关研究 。通常单剂量抵达 50 mg/kg体重不泛起自然缓解征象,第6 天～27 天,胰岛有一定水平再生,功效部分恢复,但未抵达正常,仍处于高血糖状态 。
迟发型STZ动物模子有免疫学的改变, 更靠近人类IDDM 的爆发生长转变,有报道可测得大鼠体内抗胰岛细胞抗体 。链脲佐菌素致糖尿病作用险些不受饲料因素和营养状态的影响,对四氧嘧啶致糖尿作用有对抗的豚鼠,STZ也可致糖尿病 。STZ价钱较贵, 但致糖尿病作用很稳固,使用利便 。
2. 自觉性糖尿病模子 (animaI model of spontaneous diabetes melitus)
遗传性及自觉性糖尿病动物模子更靠近人类糖尿病的自然起病及生长,尤其适于研究糖尿病的病因学 。如“BB”Wistar 系大鼠、NSY 糖尿病小鼠、NH 肥胖糖尿病大鼠、KK 糖 尿病小鼠等 。以下先容几种模子 :
(1) 自觉性糖尿病 BB Wistar 大鼠模子 : 加拿大渥太华生物培育(BB)实验室1977 年报道了一组远交系自觉性糖尿病Wistz 大鼠, 系幼年起病的 IDDM 理想的动物模子 。1990 年上 海首次引种纯系 BB 鼠, 将亲代种鼠随机配对并滋生子代BB鼠制备自觉性遗传性IDDM动物模子乐成 。子代 BB 鼠发病率可达 90%,临床起病突然,常无预兆, 发病年岁为 58～123 日龄,凡空腹血糖大鼠 1Omol/L, 尿糖++,即可诊断,其特征为体重减轻,高血糖、糖尿、多尿和胰岛素缺乏,绝大部分需胰岛素治疗 。BB 大鼠中造成 B 细胞损害的发病机制可能与细胞介 导的自身免疫有关 。此模子可供研究IDDM 发病的遗传因素、情形因素以及免疫学因素 。与糖尿病有关的慢性并发症尚未在本品系大鼠中充分确定 , 研究发明复制乐成模子后 21 周可视察到其心脏微血管病变 。在喂养中为阻止殒命可逐日给予PZI2μL/只～4Μl/只, 或达美康 3Omg/只 ～40mg/只 。
(2) 自觉性糖尿病 NSY 小鼠模子 :NSY 小鼠是自觉性糖尿病小鼠的近亲株, 它是从JCL:ICR小鼠近亲株凭证葡萄糖耐量选择滋生爆发的 。具有年岁依赖性自觉性糖尿病的特 征,NSY小鼠爆发糖尿病的缘故原由可能是胰腺B细胞对葡萄糖引发的胰岛素渗透功效的异常, 在第 48 周雄性小鼠中累积糖尿病的爆发率为 98%, 而雌性小鼠仅为 31% 。在任何年岁段均无显着肥胖爆发, 在第24周时可泛起显著的葡萄糖刺激的胰岛素渗透功效削弱,未视察到胰腺形态学异常,具有空腹高胰岛素血症的特点,此模子有助于人类NIDDM 遗传学倾向及病
剃头生的研究,尤其对研究胰岛素对抗在 NIDDM 发病中的作用适用 。
(3)自觉性非肥胖糖尿病GK大鼠模子 : 是由法国 Goto 和 kakisaki 于 1988 年经数代选择 性饲养并辅以糖耐量作为指标, 从正常 Wistar种系大鼠中滋生出来的一种原发性非肥胖性NIDDM 大鼠 。在亚系 1 代～4 代就能获得高血糖和糖耐量异常的动物, 雄性和雌性有相同的发病率, 在第 32 周后糖尿病长期稳固, 胰腺胰岛素贮存量镌汰 50%,B 细胞数目镌汰,B 细胞对高糖刺激的反应缺如 。适于作为人类 NIDDM 的有关研究 。
(4) 自觉性遗传糖尿病中国地鼠模子 : 于 1985 年由山西医学院研究培育乐成大群体中国地鼠, 并建设成自觉性遗传性糖尿病模子 。糖尿病群体发病率约 25%, 近亲滋生 2 代 ～6 代尤其同窝兄妹交配后,发病率可达 90%, 雌性多于雄性, 幼鼠在高热价的脂肪和过量进食下, 糖尿病发病率还可增添 。此模子动物多为非肥胖型, 血糖量中、轻 度升高 , 血清胰岛素浓度体现多样化,大都正常, 少数升高或降低, 胰岛病变水平纷歧, 由于中国地鼠的肾糖阈较人类偏高, 个体间差别亦较大, 尿糖测定值的意义显着缺乏血糖测定值, 糖尿病发病率受饮食情形等非遗传因素的影响,具有多基因遗传特点,与人类 NIDDM 十分近似,故可选作NIDDM 研究的理想模子 。
( 二 ) 甲状腺疾病动物模子 (animal model of thyroid disease) 复制要领
甲状腺疾病的种类许多,种种型甲状腺疾病的病因各异, 大大都与遗传因素有关 。 最常见的自身免疫性甲状腺疾病, 属于多基因遗传 。从 1970 年起, 外洋学者乐成选育出鸡和犬自觉性遗传性自身免疫性甲状腺炎, 也有人用小鼠甲状性球卵白注射到大鼠体内复制出大鼠自身免疫性甲状腺炎模子 。然而,现在甲状腺疾病的动物模子仍然主要以外源投予甲状腺激素和抗甲状腺药物来建设 。
建设甲状腺肿及功效减退动物模子的要领较成熟, 凭证研究目的差别可选用以下几种要领 :
①用地方甲状腺肿病区的粮食, 按外地住民饮食习惯配制饲料喂养动物, 造成碘缺乏 。
②应用抗甲状腺药物( 如丙基硫氧嘧啶、甲基硫氧嘧啶、他巴唑), 抑制甲状腺滤泡细胞摄取碘及碘使用、抑制甲状腺激素的合成 。
③手术切除大部分或所有甲状腺 。
④用131I破损甲状腺滤泡细胞 。
⑤选育自觉性遗传性自身免疫性甲状腺炎 。
诱发甲状腺功效亢进的动物模子通常用口服或注射 T3或 T4的要领 。
1. 缺碘性甲状腺肿及甲状腺功效减退大鼠模子 使用地方性甲状腺病区粮食含碘浓度低的特点,饲养 Wistar 大鼠,造成碘缺乏,引起甲状腺肿大及甲状腺功效低下 。 详细要领是用病区粮食按外地住民饮食习惯配制饲料,其中小麦 30% 、玉米 60% 、红薯干粉 10%, 饲料含碘 量 0.043mg/kg, 选 5Og～100g Wistar 大鼠用上述饲料喂 , 饮蒸馏水,3个月后可泛起甲状腺肿大, 血中 TT4、FT4浓度降低,而 TT3、FT3、TSH 水平升高,可获得乐成的缺碘性甲状腺肿及甲状腺功效减退的大鼠模子 。此要领对实验条件有一定要求,最幸亏地方甲状腺肿盛行区举行实验 , 在沿海地区空气中碘含量高,易进入动物体内,禁止易乐成,最好举行空气过滤 。本模子适于人类地方性甲状腺肿的各项研究 。
2. 诱发性甲状腺肿大鼠模子 用抑制甲状腺摄碘及抑制甲状腺素合成的药物丙基硫氧嘧啶, 使甲状腺激素合成镌汰, 血 TSH 水平升高, 造成实验性甲状腺肿大 。选取体重
100～2 00g 的大鼠, 将丙基硫氧嘧啶(PTU)专心理盐水消融,逐日腹腔内注射 PTU (Sigma 产品)1mg/1 00g 体重, 一连 4 周, 泛起甲状腺重量增添, 血 TT3 、FT4水平降低, 而 TT3 、FT3水平升高,可用于研究甲状腺功效减退时性能和代谢等方面的转变 。
3. 诱发性甲状腺性能亢进大鼠模子外源性给予甲状腺激素(T4) 或三腆甲腺氨酸(T3)可 使大鼠泛起甲状腺性能亢进的一系列代谢改变 。选成年大鼠体重 100g～250g, 将 L－T3 溶
于心理盐水中,逐日腹腔内注射 L－T350μg/100g 体重,一连注射 7 天以上 � ；蚪� T4 溶于心理盐水中, 天天腹腔内注射 250μg/100g 体重, 一连注射 18 天?或天天饮用 0.0012% T4水溶液, 一连 18d, 可泛起血 T3 、T4水平升高 ,TSH降低,甲状腺重量减轻 。此模子可用于甲亢临床医学及治疗学研究,对病因及发病机制的研究资助不大 。
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