葛兰素p38抑制剂急性冠脉综合症三期临床失败
【新闻事务】：今天葛兰素宣布其p38抑制剂Losmapimod在一个急性冠脉综合症的大型三期临床失败。这个叫做LATITUDE-TIMI60的临床设计有些特殊 ，由于危害重大这个总共有25000人加入的实验分三部分。今天失败的是第一部分 ，共有3503人加入。中期剖析显示试验未能抵达一级终点 ，虽然亚组剖析显示一定疗效。凭证设计Losmapimod不会继续这个试验的其余部分。
【药源剖析】：最近葛兰素一连在超大型临床试验失败 ，如darapladib的两个大型三期、MAGE-3、lapatinib的创纪录乳腺癌试验、以及刚刚失败的COPD药物Breo的outcome实验。这次Losmapimod没有一次招募所有25000病人是个能手 ，可是葛兰素应该反思这两年高密度的大规模临床试验失败是否保存决议的系统误差 ，尤其是对危害评估是否需要矫正一下零点。任何新机理药物要在急性冠脉综合症这样重大多样化疾病显示疗效都很是难题 ，以是拿Losmapimod的失败说事似乎有些不公正。可是其它公司也都面临同样的难题 ，以是不可拿新药难做托词。
炎症和心脏病的关联是有大宗数据支持的 ，但抗炎药却从未显示任何心脏病疗效。COX2抑制剂万络还由于心脏毒性被撤市 ，有学说指出对COX1的选择性突破了前线腺素的平衡。老的NASAID和糖皮质激素都有抗炎作用但未能显示心脏� ；� ，有人以为是升高血压的缘故。只有阿司匹林有一定作用可是剂量却缺乏以抗炎。这些假说都有一定原理 ，但也反应这个问题的重大性。心脏病受多种因素影响 ，而大都相关机理又都不止影响一个因素 ，只抗炎却无任何其它作用险些没有可能。
P38是个毁人不倦的靶点 ，临床前和生物学数据很是诱人 ，但在制药工业投入巨额资金和时间后发明这是块荒地。这和PD-1临床前没人相信但临床体现惊人正相反。P38抑制剂不但在心脏病这个抗炎药没有乐成纪录的领域 ，纵然在枢纽炎这种古板自身免疫疾病也无建树。激酶抑制剂选择性很难很是高 ，而大都激酶抑制剂都或多或少对心脏有点副作用。Losmapimod虽然没有p38抑制剂常见的肝毒性 ，但二期临床没有抵达主要实验终点（CRP和troponin浓度转变）。纵然这些指标显著改善能否转化成生涯优势都纷歧定 ，连这些指标都未能改变三期试验没有了基本。
20%的三期临床乐成率区别可以让一个小公司迅速成为一个国际巨头 ，也可以让一个老牌劲旅短时间内消逝。以是晚期项目严酷的去危害十分要害 ，而葛兰素最近失败项目在这方面可能做的不敷。新药研发最恐怖的事情不是建不起高楼 ，而是纵然基本不牢一样可以制作高度重大、华美堂皇的宫殿。一个项目可以和疾病毫无关系但整个开发事情可以涉及各个工种很是深奥的事情 ，让内行外行都赞叹事情的重大和优雅。虽然蜃楼海市最终会坍塌 ，深奥的事情可能只是一个智力游戏 ，而投资者的耐心可是有限的。葛兰素面临厘革的重大压力。
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