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图 1：肿瘤细胞通过反败北卵白爆发耐药性，对反败北卵白的抑制将改变平衡，消除肿瘤耐药性。
化疗或是靶向药物治疗的一个主要分子机理是引发肿瘤细胞凋亡 (apoptosis) 来杀死肿瘤细胞。然而肿瘤细胞迅速演化出反凋亡的机理，抑制细胞凋亡，爆发耐药性。如图1所示，耐药性癌细胞内的状态就像一个两头均负重的天平。虽然抗癌药施加了很大的压力促使癌细胞凋亡；可是在天平的另一端，肿瘤细胞通过对反凋亡的卵白质的高度表达，阻止了天平的倾斜，使自身得以存活，爆发耐药性。因此，若是能够对天平的另一端的反凋亡卵白举行抑制，突破这个平衡，就能够重新买通肿瘤细胞凋亡的通路，扫除抗药性。然而反凋亡卵白大多属于结构卵白，它们的活性是通过卵白质-卵白质相互作用来实现的。抑制卵白质-卵白质相互作用的目的是卵白质之间普遍的接触面。这种作用方法造成了：
(1)使用通例小分子举行抑制的难题：没有明确的连系位点，连系界面普遍而平展，基团之间作用重大，亲和力强；
(2)理性设计难题：缺乏简朴的自然小分子底物作为药物设计起点；
(3)高通量筛选难题：通例分子库化学结构简朴，多样性狭窄，达不到关于卵白质-卵白质相互作用筛选的要求 。
因此在当今的药物研发中，这类药物靶标通常被以为是“不可药化”的。 本项目妄想挣脱通例小分子药物的结构限制，从自然产品中寻找“优势结构”，以普遍保存于自然产品中大环结构为基础，使用新颖的DNA模板控制下的有机合成手艺，获得富厚结构多样性的大环分子库，举行针对反凋亡卵白靶标的筛选，探索研究反凋亡靶标的药物化学中的新手艺途径和新化学要领，为立异抗肿瘤药物的研究提供新的契机。
在近期禽流感H5N1和甲型流感H1N1的爆发盛行之后，盛行性伤风已经成为严重危害人类康健和社会经济的重大疾病。其高变异性的特点和一直泛起的广谱耐药性为古板抗流感药物设计提出了极大的挑战。本课题组以在流感病毒生命周期中的要害卵白神经氨酸酶为药物靶点，通过DNA模板控制手艺，合成构建一系列新颖的药物筛选分子库；并在DNA模板控制下举行针关于差别耐药性神经氨酸酶变异体的筛选，以取得活性分子和药物构效关系，生长抗流感药物的先导化合物。为战胜流感病毒的耐药性和一直演变的特点，探索药物研究中新的途径，从药物化学和化学生物学的角度上举行立异性的研究。
图2：以现有抗流感药物的结构为基础，举行多样性药物分子库的合成。
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