新药研发简介：新瓶装旧酒，浅谈肿瘤动物模子的变迁

2015-07-02

会见量：

缺乏显着疗效是新药开发失败的最主要缘故原由。虽然动物和人，疾病模子和疾病自己有着重大区别，但实验动物模子依然是展望后期临床疗效，降低临床开发危害的最主要办法之一。之前我们讨论了怎样看待动物实验的疗效数据，好比动物实验要评价（一）疗效的巨细，是否统计性显著、（二）阴性/阳性比照是否异常、（三）量效曲线是否异常、（四）重复性、（五）生物标记，疗效是否通过项目靶点而爆发等因素。现在我们谈谈抗肿瘤动物模子的演变。

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肿瘤是在新药开发历程中动物模子较完善的一门学科。纵然云云，临床前的疗效还经常不可转换化光临床认证。现在常见的肿瘤动物模子有小鼠接种肿瘤模子（包括鼠源某人源）、皮下异位移植肿瘤模子（PDX，包括体外生长或直接来自患者）、原位移植肿瘤模子（PDOX，转移性肿瘤模子）、转基因“肿瘤鼠”模子、以及“Xenopatients/Avatars”等。小鼠接种模子由于操作浅易、成瘤率高、价钱低廉等缘故原由，尤其作为筛选模子而被普遍应用于抗癌药物研发。1969年，Rygaard and Povlsen医生首次把来自一个71岁直肠癌肿患的肿块直接移植到缺乏胸腺细胞和T细胞的小鼠（裸鼠）改变了肿瘤研究领域。1这是人类首次把人类肿瘤肿块移植到小鼠皮下生长，最先了肿瘤研究的新纪元。

皮下异位移植肿瘤模子（PDX）通常把来自患者肿瘤的肿块直接移植到免疫缺陷小鼠的皮下。与古板细胞株建设的肿瘤模子相比，异位移植肿瘤模子镌汰了体外作育办法，坚持了临床肿瘤细胞的形态和分子生物学特征，因而更好地模拟人类肿瘤并展望临床疗效。虽然在小鼠皮下生长的肿瘤和供体的高分解腺癌相似，可是大大都人体实体瘤在免疫功效低下的小鼠皮下莳植不爆发转移，转移性细胞株移植皮下之后也陪同着极低的转移率。受体/靶点/靶卵白的表达情形也可能爆发转变，因此不可很好地模拟人类肿瘤的微情形，从而影响了它在研究人类肿瘤转移特征方面的价值。

Sordat课题组是最早报道原位移植肿瘤模子（PDOX）的实验室之一。2PDOX是将患者肿块（或细胞/组织）移植到该肿瘤的源发器官，好比肝癌实体瘤（细胞）移植到肝脏、胃癌肿块（细胞）移植到胃，这样坚持了肿瘤组织与其起源相同的体内微情形，相对异位移植具有更高的临床相关性，降低假阳性爆发率。尤其主要的是原位移植模子的肿瘤类似人体肿瘤容易爆发转移。1982年，Sordat研究团队把直肠癌细胞株注入裸鼠的大肠，长出肿瘤且肿瘤爆发转移。厥后的研究批注，肿瘤在宿主体内表达侵袭转移能力，不但需要具备合适的移植情形，并且还依赖于肿瘤细胞之间、肿瘤细胞与宿主之间的相互作用。原位移植比通过尾静脉、门静脉、左心室、骨、脾、淋投合等多途径注射肿瘤细胞引起的肿瘤转移更能模拟人类肿瘤转移。除了直接移植患者肿块和原位接种肿瘤细胞之外，原位移植肿瘤模子还可以先在皮下接种，成瘤后再移植至小鼠的原发器官。这样先让人源肿瘤组织在裸鼠皮下顺应裸鼠体内情形，然后再接种于原发器官，有利于包管移植瘤的存活率。这类手艺与直接原位移植瘤模子一样充分展示人源肿瘤的生物学特征，与裸鼠皮下和腹腔移植瘤相比，其侵袭和转移能力均优于后者。自上世纪九十年月起，人们已经普遍使用来自患者的原位移植瘤模子，其中包括直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、以及胃癌模子等。

1988年4月，哈佛大学的Philip Leder和Timothy Stewart通过基因工程的要领，培育了一种高度易感乳腺癌的小鼠。这种转基因的“肿瘤鼠”（也叫哈佛鼠）的Myc基因能被对激素敏感的鼠源乳腺肿瘤病毒诱导爆发乳腺癌。“哈佛鼠”的专利申请也作为首例动物专利曾在十多年前被炒得沸沸扬扬。“肿瘤鼠”具有免疫活性，而不是象裸鼠那样具有免疫缺陷，能够研究肿瘤在肿瘤周围组织的微情形中的生长以及抗癌药物的分子和组织病理学影响。并且这种自觉性“肿瘤鼠”模子可以显着缩短动物模子的实验周期。再厥后又开发了更重大实验手艺，其中包括同源重组、以及Cre-loxP系统激活肿瘤基因和敲除特定器官的肿瘤抑制基因等。在已往二十余年转基因“肿瘤鼠”模子尤其在科研机构曾一统天下，占有肿瘤动物模子的泰半壁山河。

2006年，约翰?霍普金斯大学的Hidalgo课题组报道接纳严重免疫缺陷小鼠建设的移植瘤小鼠模子。好比他们使用一类肥胖糖尿病联合免疫缺陷（NOD-SCID）的小鼠，可是这种小鼠模子的肿瘤依然不大会转移。为了和五十年前的异位移植模子显示区别，Hidalgo课题组付与这个老模子一个新名称—“Xenopatients”或“Avatars”。笔者以为这类模子是新瓶装旧酒，并且这类“新瓶里的旧酒”在2014年10月竟被登上《科学》杂志封面3。50年已往了，肿瘤动物模子险些又回归当初，今天药厂普遍接纳的肿瘤移植模子和Rygaard/Povlsen当初的实验没有什么实质上的区别。

肿瘤动物模子

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尊龙凯时

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